神经综述大疱性类天疱疮与脑血管病

大疱性类天疱疮（bullouspemphigoid，BP）是一种常见的自身免疫性水疱皮肤病，50岁以下人群罕见，主要发生于老年人群，西欧地区＞70岁患者常见，BP的发生率与年龄呈正相关。在BP患者中，高龄人群与普通人相比具有更高的病死率，中国BP患者的年病死率为12.9％，低于欧洲的19％-41％。近20年的相关研究结果表明：脑血管病、痴呆、帕金森病、多发性硬化、癫痫、肌萎缩侧索硬化均与BP有关。BP患者伴发脑卒中时，死亡风险增大（多因素分析：HR=2.11，95％CI1.07-4.19）。有研究结果提示神经系统疾病（包括脑血管病）增加了BP的发生风险，亦有学者认为BP是脑血管病发生的高危因素。因此，我们对二者的关系予以综述，以提高临床医师对BP与脑血管病之间联系的认识。

一、解剖结构

BP主要累及表真皮交界处，故了解表皮与真皮之间的联系尤为重要。表皮角质形成细胞由浅及深依次为角质层、透明层、颗粒层、棘层及基底层，角质形成细胞主要通过半桥粒和基底膜与真皮连接。半桥粒介导了表皮对真皮的黏附，主要成分包括：BPAG1（相对分子质量为，BP），存在于细胞质中；BPAG2（相对分子质量为，BP，胶原XVII），为一种跨膜糖蛋白；二者均具有生物活性。在BP的发病过程中，组织相关抗体以及循环抗体IgG、IgE和IgA少数情况下识别BP，呈线条状沉积于基底膜。胶原XⅦ功能消失可导致表皮黏附能力丧失，使得表真皮之间发生分离，进而产生皮肤水疱；但抗BP抗体在BP发病过程中的作用目前尚不明确。

BP、BP除分布于皮肤外，亦广泛分布于中枢神经系统，且二者均发源于外胚层。针对BP的动物实验结果表明：BPAG1基因可能不仅编码了表皮细胞的BPAG1，也编码了中枢神经系统神经元及外周神经系统细胞例如施万细胞的BPAG1。BPAG1已经被证实是鼠类感觉神经元内质网的必需蛋白。某些亚型的多发性硬化患者脑脊液中可检测出表皮细胞BPAG1（BP），而其他神经系统疾病及健康人中则无法检出。针对BP（胶原XVII）的动物实验结果表明：胶原XVII出现于成年及新出生老鼠的视网膜、小脑、嗅球。人脑尸检的结果证实：胶原XVII分布于人类中枢神经系统，在大脑广泛但不均匀分布，分布情况与性别、年龄无关，主要集中分布于运动核团（舌下神经核、动眼神经核）、贝茨细胞、海马CA2-CA4的锥体细胞、丘脑底核和基底前脑，在细胞质及粗面内质网也有分布。Seppanen等在人类大脑皮质、海马及杏仁核发现了胶原XVIImRNA及胶原XVII。伴有神经系统疾病的BP患者血清抗体可与脑组织及表皮中的BP以及BP、BP发生反应。但也有学者认为抗体与神经组织中BP的特异性结合并未在神经系统疾病的病理过程中发挥重要作用。Claudepierre等认为在视网膜结构中，BP、BP及层黏连蛋白复合体将突触前末梢固定于细胞外基质，起到稳定突触的作用。综上，BP及BP是皮肤及神经系统的共同组成成分，成为解释BP及神经系统疾病（包括脑血管病）之间的流行病学联系的结构基础。

二、BP与脑血管病的关系

（一）脑血管病为BP的高危因素

1.流行病学：几项流行病学调查结果提示：BP与痴呆、脑卒中、帕金森病及多发性硬化之间可能存在关联。在一项基于人群的病例对照研究中，在诊断神经系统疾病12个月后，BP的发病率可能会显著增加。病例组（BP患者）与对照组相比，脑卒中因素OR=1.8，95％CI1.5-3.2。Langan等从统计学角度探讨了BP与其后发生的神经系统疾病之间的关系，结果发现二者并无明显关联；进一步分析BP的发生原因，得出脑卒中人群归因率为6.7％，提示脑血管病可能为BP的发生原因。Taghipour等随访的90例BP门诊患者中，42例（46％）至少存在1种神经系统疾病（脑血管病、癫痫、帕金森病及痴呆），其中脑血管病（包括脑卒中、TIA、小血管病）最为常见（30％）。除5例神经系统疾病在BP诊断后确诊，1例和BP同时诊断外，其余均为神经系统疾病先于BP诊断的病例，提前诊断的平均时间为5.5年（1.0-37.0年）。在此项病例对照研究中，调整性别、年龄因素后，脑血管病因素OR=6.0，95％CI2.6-13.6。Teixeira等发现BP患者中的脑卒中比例为35.1％，OR=8.10，95％CI3.80-17.25。BP均于神经系统疾病（脑血管病、阿尔茨海默病）诊断数年（3.1-8.3年）后发生。脑血管疾病作为BP发生的危险因素，其OR值介于1.8-8.1之间，通常脑血管疾病先于BP数年发生。以上研究所涉及的脑血管病以缺血性脑卒中为主，亦包括少量的TIA、小血管病病例。

2.可能机制：关于脑血管病（主要为缺血性脑卒中）患者易发生BP的机制，目前主要为交叉免疫反应假说。皮肤和神经元均来自外胚层，参与BP发生的两种抗原（BP及BP）亦表达于人类神经元细胞。针对脑及皮肤的抗原抗体交叉反应，可能构建起了BP与神经系疾病之间的联系。神经系统疾病特别是脑血管病，造成了血脑屏障的破坏，暴露的神经元表面自身反应性抗原（BP、BP）激活了机体的自身免疫系统，产生了针对BP及BP的抗体，交叉反应使皮肤半桥粒及神经元同时受损。在BP及神经系统疾病患者的血液中均可检测到针对脑神经元BP及BP的抗体。BP多见于老年人，所以我们探究脑血管病与BP联系时需除外年龄干扰。Wieland等发现在非BP患者的老年人群中测得BP及BP的比率较低，且调整年龄后，脑卒中可单独作为BP发生的暴露因素（OR=2.6-13.6）。

3.临床意义：鉴于脑血管病与BP之间存在共同的结构基础，脑血管病患者需警惕未来发生BP的风险。而当老年人发生BP时，则应提醒医生







































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