系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性不仅仅治

系统性免疫球蛋白轻链（LC）淀粉样变性（AL）是危胁生命的疾病，特征是克隆性浆细胞（PC）产生过多错误折叠LCs，错误折叠LCs具有毒性，在心脏、肾脏、肝脏、消化道和外周神经系统形成淀粉样沉积导致器官功能衰竭。美国Weiss教授在BLOOD杂志上发文，论述了非针对PC治疗AL的方法以及AL研究中面临的挑战。

AL中的克隆性PCs和LCs

AL中克隆性PC有三大特征：λ异常与κ异常发生频度比4:1、限制性LC可变区胚系基因突变和具有产生LC克隆倾向性的遗传学异常。25%AL有1q+克隆，35%有单体13，60%有t(11;14)，t(11;14)易位导致重链位点缺失，可能是高频出现产生LC克隆的原因。诊断时克隆性PC负荷影响AL器官累及倾向和临床结果，ALPCs中的细胞遗传学和FISH异常影响血液和器官的治疗反应。

特定的λLC胚系基因突变与器官累及倾向有关，IGVL6-57克隆易累及肾脏，IGVL1-44易累及心脏，上述错误折叠LC的异常表位可能是抗淀粉样蛋白抗体的靶点，二者结合后形成纤维样沉积。临床症状的产生与LC的毒性及沉积物的量有关，因此LC的浓度和错误折叠LC的生化特征（机制仍不清）与临床症状直接相关。

虽然是同一类型的淀粉样变性，但是器官内沉积程度却变化很大，不过淀粉样沉积里的分子伴侣蛋白的蛋白质谱却很一致，包括血清淀粉样P蛋白（SAP，阻止沉积再吸收）、波形蛋白、玻连蛋白和脂蛋白E。淀粉样沉积的重吸收与巨噬细胞有关，如果产生淀粉样沉积的蛋白不再生成，巨噬细胞能明显重吸收淀粉样沉积，所以有些AL患者当病变克隆去除后病情明显改善。

心脏淀粉样变性优先发生

虽然过去20年里心脏受累的AL患者生存已明显改善，但心脏受累仍是主要死亡原因，淀粉样沉积的心脏毒性包括活化应激相关信号途径，导致NPPB基因表达上调，产生过多NT-proBNP，采用NT-proBNP和肌钙蛋白对受累心脏进行分期，决定AL的治疗，心脏受累Ⅲ/Ⅳ期的患者中位生存14和5.8个月，即便采用蛋白酶体抑制剂治疗，2年时也只有63%的患者存活，化疗虽可快速降低LC浓度而减少其毒性作用，但仍会发生猝死。

血液学缓解并不意味着器官受累改善

AL的治疗反应标准主要是评估游离LC和心脏标志物NT-proBNP，单凭血液学反应评估器官反应并不充分，尤其是对心源性死亡和生存的评估不能满足临床需要，最重要的是目前仍不完全清楚AL器官损害恢复的机制。

有研究显示游离LC比值正常时，器官恢复与否受如下因素影响：受累轻链与未受累轻链差＞mg/L；单体13；诊断时≥2个器官受累；基线心脏分期Ⅱ/Ⅲ。其它可能与器官恢复有关的因素包括沉积中的分子伴侣蛋白、蛋白水解与吞噬作用的遗传学差异。总之为什么有些患者已获得血液学缓解，但器官功能却没有恢复值得进一步研究。

目前研究已明确的内容如下：确立NT-proBNP是独立预测生存的重要指标；自体干细胞移植（SCT）对部分患者有治疗作用，相关死亡率5%~13%；不适合SCT的患者口服马法兰+地塞米松有一定治疗作用，环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松也是很有前景的治疗方案；各个治疗方案间进行交叉比较很困难，与疾病异质性、患者数目少以及分析方法不同有关。

抗淀粉样变治疗

现代AL的治疗观念是既要减少形成淀粉样变的蛋白产生，又要加速已沉积蛋白的重吸收，因此除了抗PC治疗，目前抗淀粉样变治疗发展迅速，下面将介绍一些加速沉积蛋白重吸收的药物。

1.表没食子儿茶素没食子酸酯

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中最主要的多酚成分，11例AL患者摄入EGCG后心脏功能改善、间隔厚度和左室重量减少，射血分数增加，但应注意EGCG可能会降低蛋白酶体抑制剂的有效性。

2.多西环素

运甲状腺素蛋白淀粉样变小鼠，给予多西环素可以破坏淀粉样沉积结构；AL的转基因小鼠模型，多西环素能减少胃淀粉样沉积；一项小型研究中含硼替佐米化疗联合多西环素治疗AL，NT-proBNP反应率高于未加用多西环素者，1年时生存率增加；对SCT治疗的AL患者回顾性分析显示，因青霉素过敏而接受多西环素预防性治疗的患者总生存延长。

上述研究显示多西环素可能减少淀粉样沉积，控制LC毒性，具有临床获益。

3.靶向淀粉样变性的单克隆抗体

目前有临床研究正在检验3种单克隆抗体治疗淀粉样变性的疗效，这3种抗体是11-1F4、抗SAP和NEOD，所有抗体都能增加吞噬细胞介导的淀粉样物质破坏、清除淀粉样沉积。

（1）11-1F4

抗淀粉样变11-1F4抗体是采用变性人类κLC免疫小鼠所得，能与变性LC结合。人类AL小鼠模型给予11-1F4治疗，抗体介导的吞噬反应能清除淀粉样变，且无明显毒性；一项Ⅰ期研究中，I标记的11-1F4治疗AL患者，PET-CT显示肾脏和心脏不摄入11-1F4，肝脏和其它器官都有11-1F4摄入，6例难治复发AL患者中有3例出现了治疗反应。

（2）抗SAP

SAP是一种在淀粉样沉积物和血液中存在的蛋白，抗SAP能与其结合。一项Ⅰ期研究中患者接受了1周期抗SAP治疗，8例患者中有4例肝脏淀粉样变缩小。

（3）NEOD

NEOD抗体能与人类κ和λ淀粉样变中的表位结合，一项1/2期研究中已获血液学缓解但器官功能未恢复的AL患者接受每月一次的NEOD治疗，57%和60%的患者心脏和肾脏有治疗反应。

治疗器官损害药物面临的挑战

现有研究显示抗淀粉样变药物可能会影响AL的最终治疗结果，但是评估这些治疗药物却面临许多挑战，最大的挑战就是选择什么指标作为研究终点，虽然NT-proBNP有其优势，但评估时间却成了最大的限制，因为NT-proBNP评估需在试验后一段时间内才能进行。而且非心脏器官的受累异质性也影响研究终点的设置，如肾脏受累导致的多尿可能会影响NT-proBNP。

使用抗淀粉样变药物还具有一定风险，如导致NT-proBNP反弹，因此错误评估治疗反应；抗淀粉样变药物与抗PC药物联合应用时可能因轻链迅速减少、淀粉样变快速重吸收而增加失代偿性心衰、心律不齐和猝死的发生风险，而且抗PC治疗可能会削弱抗淀粉样变药物的作用，因此抗淀粉样变药物与抗PC药物如何联合应用尚不可知，而且也不清楚当血液学复发时是否淀粉样变会重新发生且变得更严重。

采用影像学评估淀粉样变负荷对于评估药物作用非常必要，但何种影像最佳仍不清楚，最有可能是采用多种影像学结果相互补充进行评估。

编辑：张跃奇

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