临床缓解期慢性天疱疮患者复发的免疫预测

MaryamDaneshpazhooh,MD,aVahidZafarmandSedigh,MD,aKamranBalighi,MD,a

S.HamedHosseini,MD,bAliRamezani,MD,aMohammad-SadeghKalantari,MD,aNargesGhandi,MD,a

MaryamGhiasi,MD,aAzitaNikoo,MD,candCheydaChams-Davatchi,MDa

Tehran,Iran

背景：慢性天疱疮（PV）以反复发作为特征，特别是低效治疗或不治疗的患者。

目的：证实慢性天疱疮（PV）复发的免疫预测指标（抗桥粒芯蛋白Dsg1和Dsg3抗体，直接荧光免疫检测DIF）

方法：参与临床试验的89例PV患者接受至少6个月治疗至临床完全缓解。每日至少10mg强的松且未使用免疫抑制剂。通过直接荧光免疫（DIF）（n=89）或桥粒芯酶免疫吸附试验（n=46）进行评估。治疗后至少随访18月不复发。

结果：89例患者中44例(49.5%)DIF阳性。46例抗-Dsg3抗体检测中有18例(39.1%)阳性,46例抗-Dsg1抗体检测中仅有4人（占8.7%）阳性，总计38例（42.7%）复发。与抗Dsg3抗体阴性患者相比，抗Dsg3抗体阳性患者平均无复发时间明显缩短（P=0.）。DIF阳性患者比DIF阴性患者平均无复发时间短（P=0.）。抗Dsg1抗体阳性患者抗Dsg1阴性患者无差异（P=.）。这些检测的敏感性和预测价值均较高。

局限性：抗-Dsg1抗体阳性样本量较小，且采用传统ELISA检测。

结论：ELISA检测抗-Dsg3抗体阳性以及DIF阳性在某种程度可预测PV患者临床缓解后复发。PV病人停药应结合这些检查结果和临床表现。(JAmAcadDermatol;74:-5.)

关键词：抗桥粒芯蛋白1；抗桥粒芯蛋白3；临床缓解；直接荧光免疫检测；慢性天疱疮；复发；无复发时间。

缩写：

CI：可靠区间

DIF：直接免疫荧光

Dsg：桥粒芯蛋白

ELISA：酶免疫吸附试验

NPV：阴性预测价值

PPV：阳性预测价值

PV：慢性天疱疮

概要

慢性天疱疮患者临床缓解后直接免疫荧光检测和桥粒芯糖蛋白抗体可仍为阳性。

桥粒芯糖蛋白3酶免疫吸附试验阳性，且一定程度上直接免疫荧光预测阳性常预示着复发。

这些检测有助于确定何时停药。

慢性天疱疮是一种以皮肤或黏膜水疱为特征，由自身抗桥粒芯糖蛋白（DSG）3介导的，或在一定程度上由DSG1介导的慢性免疫系统疾病。PV的治疗主要是系统使用类固醇激素和免疫抑制剂，可显著改善预后。但是完全停药或低效治疗往往处于复发的边缘。

尽管一些作者单凭临床表现而停药1，但拥有可靠的免疫雪（学）缓解评估工具有助于医生做正确的决定。间接荧光免疫检测法，直接免疫荧光检测（DIF），酶免疫吸附试验法（ELISA）都是各种指南推荐可选用的方法1,2。但是过去研究表明间接荧光免疫检测在这种情况下价值较低3-5，仅一个缺乏充足随访的小样本显示DIF6-8和Dsg酶免疫吸附检测9有效。我们的目标是评估Dsg1和Dsg3酶免疫吸附检测和DIF在预测对病人临床缓解后复发的价值。

方法

本次随访研究由伊朗德黑兰Razi医院自身免疫大疱性疾病研究中心自-年实施。经伦理审查委员会直接批准。共纳入89例已停药或低效治疗至少6月的临床完全缓解PV患者（无新发或陈旧性皮损），（泼尼松10mg每天1次，没有其他任何辅助用药）保证在至少之前的六个月里（范围6-72，平均值±标准差为6，23.8±15.8月）。疾病的初步诊断是基于临床、组织病理（存在基底层裂隙和棘层松解）和DIF（细胞间上皮IgG和/或C3沉积）等。患者进行两次免疫学缓解评价过程研究10，11，并进行正常皮肤或粘膜DIF检测（89例）和Dsg3以及DSG1酶联免疫吸附检测（46例）。细胞间上皮IgG和/或C3沉积界定为DIF阳性。采用抗市售Dsg3和Dsg1酶联免疫吸附检测试剂盒根据说经书检测抗Dsg1和抗Dsg3，数值高于U/ml界定为20阳性。至少随访18个月或直到复发。记录年龄、性别、疾病分型（粘膜皮肤型、粘膜型或皮肤型）、病程、缓解期和泼尼松末次剂量。所有患者被告知一旦复发就是复诊。初始终点是复发，即出现任何新发皮损。

数值变量及频率和百分比都以平均值±标准差表示。同时计算敏感性，特异性，阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）。采用Kaplan-Meier检验评估DIF、抗Dsg1和抗Dsg3无复发时间，采用时序检验进行组间比较。由于DIF、抗Dsg1和抗Dsg3相关度较高，未进行多变量分析。P值小于0.05有显著统计学意义。

结果

共计89例（男32例，女57例，平均年龄48.2±12.9岁）PV患者纳入研究。五例患者完全缓解而停药，其余84例以最小的糖皮质激素剂量（泼尼松≦10毫克/天；平均剂量为4.5±2毫克/天）平均维持23.8±15.8月（范围6-72月）。纳入研究患者特点见表Ⅰ。平均随访27.9月（标准差+14.7；范围2-59）。38例（42.7%）复发。44例DIF阳性患者中23例（52.3%）复发，45例阴性患者中15例（33.3%）复发。18抗Dsg3抗体阳性患者中10例（55.5%）复发，28例阴性患者中7例（25%）复发。4例抗Dsg1抗体阳性患者中2例（50%）复发，42例阴性患者中15例（35.7%）复发（表Ⅱ）。DIF复发敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为0.61（95%可信区间0.43-0.76）、0.73（95%CI0.57-0.86）、0.68（95%CI0.50-0.83），和0.67（95%CI0.51-0.80）。抗Dsg3抗体复发敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为0.59（95%CI0.33-0.82）、0.72（95%CI0.53-0.82）、0.56（95%CI0.31-0.79）和0.75（95%CI0.55-0.89）。抗Dsg1抗体复发敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为0.12（95%CI0.01-0.36）、0.93（95%CI0.77-0.99）、0.5（95%CI0.07-0.93），和0.64（95%CI0.48-0.78）。

整体无复发时间曲线见图1A：总平均无复发时间为39.3月（SE2.4；95%CI34.5-44.0），DIF阳性患者平均无复发时间为32.6月（SE3.2；95%CI26.3-38.9）,DIF阴性患者平均无复发时间为43.9（SE3.2；95%CI37.8-50.2），比阴性患者长11月。差异有统计学意义（P=0.）（图1，B）。抗Dsg3抗体阳性患者平均无复发时间为25.3（SE3.0，95%可信区间19.5-31.1），抗Dsg3抗体阴性患者为47.9（SE3.6；95%CI40.8-55.0），比阳性患者长22.6月，差异有统计学意义（P=0.）（图1C）。

另外，抗Dsg1抗体阳性患者平均无复发时间为27月（SE7；95%CI13.3-40.7），抗Dsg1抗体阴性患者平均无复发时间为42.4月（SE3.4；95%CI35.7-49.0），比阳性患者长15.4月，但差异无显著统计学意义（P=0.）（图1D）。

最后，还进行了抗Dsg3抗体和DIF检测阴性患者（15例）与抗Dsg3抗体和DIF任一阳性或均阳性（31例）组件（间）比较。抗Dsg3抗体和DIF任一阳性或均阳性组平均无复发时间为28.6月（SE2.5；范围23.8-33.4），显著短于抗Dsg3抗体和DIF检测阴性组的53.7月（SE3.5；范围46.9-60.5），短25.1月。差异有有统计学意义（P=0.）（图1E）。

讨论

我们的研究表明Dsg酶免吸附试验及在（在）一定程度上DIF，是预测PV临床缓解后复发有效工具。在我们的研究中，抗Dsg3及DIF阳性的临床缓解期患者平均无复发要短，且敏感性、特异性和预测值均较高。据我们所知，缓解期PV患者随访及复发评估德文献报道有限9。有趣的是，伯纳德等12随访大疱性类天疱疮停药1年后治疗发现高滴度的抗类天疱疮抗体，在一定程度上DIF阳性预示着自身免疫性大疱性疾病复发。

尽管总体来说抗Dsg值与疾病活动度相关13,14，也有研究表明抗Dsg值（尤其是抗Dsg3抗体）在临床缓解期PV患者可能会升高甚至增加，但并不意味着一定复发9,11,15,16。Abasq等9也在评价Dsg酶免吸附试验在复发中的预测价值。他们对27例PV和落叶型天疱疮进行了Dsg1和Dsg3酶免吸附试验系列回顾性评估，发现13例复发。他们的结果表明，抗Dsg1抗体值高于20U/ml预示皮损复发的敏感性和特异性为78%和86%。而数值高于14U/ml预示粘膜复发的敏感性为%，但特异性仅为23%。截断值为U/ml时PPV和NPV分别为84%和81%。他们结论表明Dsg1ELISA值疾病的病程紧密相关9。其他有关天疱疮Dsg抗体与疾病活动（缓解或复发）相关性的研究在同一时间采集血清样本（而不是检测后且未随访），因此这些研究无法评估DSG对复发的预测价值5,11,17,18。我们目前的研究随访至少1.5年或直至复发。虽然Dsg3酶免吸附试验或DIF阳性比（比）阴性更早复发，但各自的敏感性（0.59，0.61）、PPV（0.56，0.68）和NPV（0.75，0.67）均不高。

正如预期的那样，相当大比例的患者Dsg3酶免吸附试验和DIF阳性（分别为39%和49%，）。临床缓解PV患者抗Dsg3阳性可能是非致病性抗体9。EDTA处理的Dsg酶免吸附试验是最近最受推崇的检测方法，通过检测非致病性Dsg3抗体依赖的抗原表位克服了这一限制。Kamiya等19将未经EDTA处理和EDTA处理酶联免疫吸附实验的差异归结为构像ELISA指数。他们还发现Dsg3构像ELISA指数与疾病活动的相关性更为密切20。考虑到构象酶联免疫吸附试验整体价值较高，我们建议在未来缓解期患者研究中使用这种方法。

抗Dsg1抗体阳性样本数少是我们研究的另一个限制。这也不奇怪，因为在PV临床上改善后抗Dsg1抗体比抗Dsg3抗体抗减少或消失的更快9,13,14,21。另一方面，我们将“完全”定义为停药或低效治疗至少6个月无复发。这与共识不同且更严格22。实际上患者入组的时候共识尚未出版。这种更严格的定义很少有抗Dsg1抗体阳性病例。因此，我们的研究结果未能解决抗Dsg1抗体指标是否能预测复发，但抗Dsg1抗体阴性患（者）平均无复发时间更长。

长期随访可能是影响我们的结果另一个因素。（D）这期间存在DSGELISA波动且研究开始的检测可能没有影响晚期随访的临床状态。多次检测能有所帮助，但在短期内实行DIF不现实，而且多次DsgELISA很昂贵。

总之，我们发现临床缓解期PV患者DIF或抗Dsg3抗体阳性复发更早。换句话说，这些检测是复发的预测因子。缓解期PV患者是否停药应基于这些检测结果，直到更好的替代方法出现。我们建议在决定停药时应将DSGELISA和DIF与临床表现相结合，直到有更好的选择。建议后续研究采用构象DSGELISA指数以回避（免）非致病性抗体。

这项研究为德黑兰医科大学一篇论文的一部分。

参考文献

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