肾病治疗新希望CART疗法

在免疫性肾脏病和肾移植等肾脏病领域中，治疗挑战主要是建立或者重建免疫耐受。如果能达到免疫耐受，将达到治疗目标或者不再需要使用免疫抑制剂。免疫耐受治疗可能更具特异性，短期与长期的副作用更少。过去，肾脏病领域从肿瘤学中借鉴各种免疫疗法，从年代的环磷酰胺到年的利妥昔单抗，均获成功。

最近，美国食品与药品管理局通过了用于治疗血液肿瘤的新疗法。该疗法通过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）达到治疗目的，其成功的临床试验结果可能为肾脏病中的免疫治疗提供新的疗法。来自澳洲Monash大学A.RichardKitching和JuliJaw对此进行了评论，发表在最近一期的Kidneyinternational杂志上。

这种疗法通过基因工程修饰自体同源T细胞，这种T细胞不需要通过主要组织相容性复合物（MHC,在人类为白细胞分化抗原HLA）即能识别特定靶抗原。免疫球蛋白直接与抗原或者抗原性肽结合，需要借助CD8+和CD4+T细胞的受体(TCR)识别并结合靶细胞表面的肽/MHC复合物（图1a）。CAR-T细胞能跳过MHC的抗原识别。通过白细胞流式细胞仪获取患者的T细胞，然后在体外通过病毒载体在T细胞中引入CAR蛋白。

CARs包含细胞外、跨膜和细胞内组分。细胞外组分是一种单链的抗体片段，能结合细胞表面特异性抗原（如肿瘤相关性抗原），不需要细胞内过程和由MHC提呈抗原。跨膜组分连接细胞外组分与细胞内组分，其包括T细胞活化组分和共刺激组分。虽然第一代CAR只携带T细胞活化组分，新增加的共刺激组分协助T细胞活化、增加体内效价和CAR-T细胞的体内存活。在转染后，CAR-T细胞被筛选并在体外增值，需时约17~39天。经CAR修饰后的T细胞克隆，回输到经过化疗药物处理后的患者体内。

经过化疗处理将有利于CAR-T细胞在体内增殖。人类中CAR-T细胞常是CD8+细胞毒T细胞，能结合并杀死肿瘤细胞（图1b）。对于通过B细胞连接标志物CD19标靶的淋巴瘤靶细胞，反应率和持续缓解率均非常高。

CAR-T细胞常见的副作用包括脑病等神经毒性、可能引起急性肾损伤的细胞因子释放综合征。对于细胞因子释放综合征，可通过抗白介素-6抗体，如tociluzimab等减轻。其他在CAR-T疗法治疗肿瘤时可能出现的副作用包括溶瘤综合征、低钾血症和低磷血症等电解质异常。

图1嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)及其在免疫疾病中的使用

(a)传统的抗原识别是通过CD4+和CD8+细胞的肽/主要组织相容性复合物（MHC）进行；

(b)CD8+的CAR-T细胞在B细胞性淋巴瘤中，不需要肽/MHC的特殊抗原识别就能杀死CD19+细胞；

(c)通过嵌合具有B细胞特异性受体的自身抗原受体（CAAR）T细胞，特异性地抗原识别杀死自身反应性B细胞；

(d)CAR调节T细胞(Treg)通过结合细胞表面或基质蛋白结合，成为抗原特异性的调节细胞，这样无需通过肽/MHC复合物进行结合，可能将减少局部和系统的炎症和自身免疫性反应。

APC：抗原提呈细胞细胞;Foxp3:叉头盒子P3;TCR:T细胞受体。

CAR-T细胞疗法在免疫性肾病和肾移植的治疗中，至少有以下两种形式。

CD8+CAR-T可能以病理性的自身反应性B细胞作为靶点。例如，生成镶嵌自身抗原受体（CAAR）的T细胞，这种T细胞能表达相关的自身抗原，通过与反应性B细胞相互作用，吸引并结合自身反应性B细胞(图1c)。这种治疗已经在试验性的天疱疮中获得成功，可能是现有的如利妥昔单抗的非选择性B细胞去除疗法的另一种新的进步。

另外，CAR-T细胞可作为调节性T细胞(Tregs)，协助建立移植耐受和在ANCA相关性血管炎、抗磷脂A2抗体膜性肾病、Good-Pasture病、狼疮性肾炎、IgA肾病等免疫性肾病中重建免疫耐受。多克隆Tregs已经在肾移植和免疫性疾病中，作为细胞疗法进行研究。Tregs细胞能通过多种形式进行制作并扩增。其中一种方法是使用特异性的单链变量片段作为CAR的细胞外组分（图1d）。这种疗法已经在多种疾病，如人型化的移植抗宿主疾病、皮肤移植、自身免疫性脑病等获得成功。

CAR-T细胞在肿瘤治疗中获得成功，可能为自身免疫性肾病的治疗提供新的疗法。新一代的CAR-T细胞疗法可能克服上一代的不足，更为先进。这种细胞疗法对于免疫性肾脏病具有潜在的治疗价值，甚至可能治愈疾病，有待进一步研究。参考文献

ChimericantigenreceptorT(CART)cells:anothercancertherapywithpotentialapplicationsinkidneydiseaseandtransplantation?KidneyInternational，JulyVolume94,Issue1,Pages4–6

编辑

徐德宇

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