综述利妥昔单抗治疗自身免疫性大疱病的

利妥昔单抗治疗自身免疫性大疱病的研究进展

陈国，杨宝琦

作者单位：济南，医院·山东省皮肤病性病防治研究所；山东第一医科大学·山东省医学科学院；济南市第二皮肤病防治院

作者简介：陈国，男，副主任医师，研究方向：银屑病

利妥昔单抗（rituximab，RTX）概述

1.作用机制：RTX是应用基因工程技术研制的人鼠嵌合的单克隆抗体，以B淋巴细胞表面的CD20抗原为靶点，从而导致B淋巴细胞的清除。RTX对B淋巴细胞的清除有3个经典的作用机制：抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；补体依赖的细胞毒作用以及诱导细胞凋亡。

2.治疗方案：目前食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准RTX用于治疗滤泡性和弥漫性大B细胞非何杰金淋巴瘤、类风湿关节炎、慢性淋巴细胞白血病、多血管炎肉芽肿（Wegener肉芽肿）以及显微镜下多血管炎。由于患者的免疫状态、病情严重程度、并发疾病、对药物的耐受性以及对治疗反应的不同，RTX的治疗方案应该个体化，以达到最佳的远期治疗效果。

3.不良反应：RTX很少有危及生命的不良反应，其不良反应与糖皮质激素或免疫抑制剂相比，比较轻微且能够耐受。RTX最常见的不良反应为输液反应，包括头痛、血管性水肿、恶心、呕吐、发热、寒战，通常出现在输液后的1～2h，减慢输液速度后，反应会消失。RTX是一种IgG1抗体，在抗体的可变区含有潜在免疫原性的小鼠序列。如果患者对鼠蛋白过敏，可能在输液的数分钟内出现超敏反应，提前给予甲泼尼龙、对乙酰氨基酚和苯海拉明会阻止超敏反应的发生。

4.禁忌证：RTX使用的禁忌证包括：孕妇和哺乳期，年龄＜18周岁，对鼠蛋白过敏，活动性乙肝或丙肝，人免疫缺陷病毒（HIV）感染（CD4细胞计数＜个/ml），严重心功能衰竭，其他未控制的感染。

RTX治疗自身免疫性大疱病

1.天疱疮：天疱疮患者的血清中含有桥粒芯蛋白1（desmoglein1，Dsg1）和桥粒芯蛋白3（desmoglein3，Dsg3）的自身抗体，会导致表皮内的棘层松解。天疱疮的主要治疗措施是系统使用糖皮质激素和免疫抑制剂。大剂量糖皮质激素作为一线治疗常有严重的不良反应，而RTX作为糖皮质激素替代药物，临床疗效显著。Gupta等应用低剂量RTX（每周mg静脉滴注，共2周）治疗50例泛发性难治性天疱疮患者。结果显示，患者对低剂量RTX的耐受性良好，有助于减轻病情的严重程度，并能减少糖皮质激素和免疫抑制剂的用量。

Ingen-Housz-Oro等报告了5例寻常性天疱疮患者，给予RTX联合外用强效糖皮质激素软膏治疗。4例患者在第1天和第15天分别静脉滴注RTXmg，1例患者每周静脉滴注RTXmg/m2，连续4次。治疗前均给予静脉滴注甲泼尼龙mg，患者同时外用丙酸氯倍他索软膏（5～20g/d）和甲泼尼龙漱口水（20mg，每天2～3次），见效后外用药物迅速停掉。平均随访63个月，2例患者无复发，其余复发患者应用同样方案成功控制病情。整个治疗过程中无严重不良反应发生。

2.大疱性类天疱疮（bullouspemphigoid，BP）：BP患者体内产生针对半桥粒抗原BP和BP的自身抗体，导致基膜带的炎症和黏附功能丧失，发生表皮下水疱。BP的常规治疗是系统和局部应用糖皮质激素，病情严重者可以联合使用免疫抑制剂。目前，尚无明确的RTX治疗BP的方案，仅有小样本的病例分析与病例报道。

Shetty等回顾分析了16例使用RTX治疗的BP患者（12例成年人，4例儿童），14例按照淋巴瘤方案治疗，2例按照类风湿关节炎方案治疗。结果显示，11（69%）例完全有效，1例部分有效，1例无效，3例死亡。＞38%的患者需要＞1个疗程以上的RTX以获得完全缓解。

3.获得性大疱性表皮松解症（epidermolysisbullosaacquisita，EBA）：EBA患者血清中产生抗锚原纤维Ⅶ型胶原的自身抗体，在皮肤黏膜上产生炎性水疱。最常见的系统治疗是糖皮质激素。糖皮质激素联合秋水仙碱和氨苯砜亦有效。EBA与其他自身免疫性大疱病不同，现有治疗难以获得长期缓解，但有难治性EBA患者应用RTX和IVIg治疗获得成功的报道。

Oktem等评估了5例常规治疗疗效不佳的EBA患者，4例患者给予RTXmg/m2，每周1次，连续4周，之后每月给予IVIg（2g/kg）治疗。1例患者3周共注射了2次RTX，第4周应用了IVIg，之后每月给予1次IVIg治疗。IVIg疗程为10～26次（平均19.4次），随访10～28个月（平均22.6个月），患者皮肤及黏膜受累以及疾病严重程度评分均减轻，结果提示RTX联合IVIg对常规治疗抵抗的EBA安全有效。

4.疱疹样皮炎（dermatitisherpetiformis，DH）：DH是一种自身免疫性的大疱性疾病，与机体对麦胶蛋白过敏有关。避免麦胶饮食和口服氨苯砜可获得较好疗效，对难治性DH患者尚无统一的治疗方案。

Albers等观察了1例80岁DH的患者，给予患者RTX（mg/m2）治疗，每周1次，连续4次。治疗后13个月，患者的瘙痒症状及临床表现完全缓解。随访18个月，患者获得了临床及血清学的完全缓解，提示RTX可以做为治疗难治性DH的选择。

5.副肿瘤性天疱疮（paraneoplasticpemphigus，PNP）：PNP是一种罕见的致命性自身免疫性大疱病，常伴有良性或恶性肿瘤。PNP产生多种自身抗体，破坏桥粒或半桥粒抗原。PNP的治疗困难，大剂量糖皮质激素是一线治疗药物，效果不佳者可选用RTX或联合应用IVIg。

Kikuchi等报道了1例74岁的老年女性，既往有23年的滤泡性淋巴瘤病史，新发皮损诊断为PNP，应用泼尼松龙1mg/(kg·d)无改善，给予RTXmg/m2（每周第1天），加用苯达莫斯汀（bendamustine）90mg/m2（每周前2d）。2周后，患者的病情得到改善，4周后皮损几乎完全清除。2个疗程以后，抗Dsg3抗体转为阴性。随访1年，患者泼尼松龙用量减至6mg/d，PNP及滤泡性淋巴瘤均未复发。

DOI：10./sypfbxzz.-.

实用皮肤病学杂志，,12（2）：90-93

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