补体与疾病老话题,新契机

写在文章前面的话

补体是人体天然免疫的重要组成部分，在防御外来病原微生的感染、清除免疫复合物和凋亡物质以保持内环境稳定上发挥着重要作用。同样，补体系统也具有介导炎症的能力。随着生物科技的进步，近年来国内外又形成了一个针对补体及其调节蛋白研究的热潮。在全身各个器官系统疾病的发病机制中补体发挥的作用进一步明确。部分疾病甚至是基于补体异常活化所致，针对补体活化不同阶段和不同产物的靶向治疗也应运而生。

《中华检验医学杂志》年第九期重点报道近年来在人体疾病中补体研究的进展，涉及面广，包括各种成人和儿童肾脏病、肝炎、冠状动脉性心脏病、肿瘤和妊娠其高血压等内容。本期专刊旨在让读者从补体的层面了解其异常活化的原因、活化后在各个器官和系统导致的疾病和临床表型。同时介绍了随着研究的进展，补体活化的哪些成分有可能成为相关疾病诊断、评估病情活动和判断预后的生物学标志物，乃至成为潜在的治疗和干预的靶点。

寄希望通过这一期补体专刊，能够让读者更全面了解疾病发生发展过程中的病生理机制，使诊断与治疗更为有的放矢。

赵医院肾内科

补体系统是由血清和其他体液中补体的固有成分、可溶性和膜型补体调节蛋白以及补体受体等50余种糖蛋白组成的多级级联反应系统。补体系统是人类天然免疫系统的重要组成成分，通过3条途径(经典途径，凝集素途径及替代途径)的活化介导炎症反应，并在防御微生物、清除免疫复合物、凋亡及坏死细胞等方面起重要作用。同时，为了防止补体系统的过度活化，补体系统中众多的调节蛋白如H因子等，能够对其活化进行精细的调控。而补体系统的过度活化则将导致机体自身损伤，继而引发相关疾病。因此，补体在免疫相关疾病的发病机制中扮演的是一把"双刃剑"的角色。

从19世纪后期发现补体系统开始，人们逐步发现补体系统参与了多种疾病的发生发展，如感染、肾脏疾病、肿瘤及自身免疫病等，在天然免疫和获得性免疫中均起到了重要的作用。就如免疫学的其他领域一样，对于补体系统的深入认识得益于分子生物学的发展以及检测技术的日益成熟。进入21世纪以来，补体系统的检测从最早的对于血中补体成分的水平及活性检测，发展到对补体成分的功能检测、基因测序、结构解析及转基因动物模型建立。随着对补体系统的深入了解，研究者发现很多既往病因不清的疾病与补体系统的异常活化密切相关，如阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH)、不典型溶血尿毒综合征(atypicalhemolyticuremicsyndrome，aHUS)、C3肾小球病、老年黄斑变性(age－relatedmaculardegeneration，AMD)、妊娠相关血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy，TMA)等。补体也从最初作为反映疾病活动度水平的指标之一，逐步成为很多疾病的临床诊断与治疗靶点，更成为开发新型靶向药物的重要理论依据。

补体活化参与多种疾病的发病机制

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经典的补体相关疾病(主要包括PNH、aHUS、C3肾小球病)（略）

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补体对一些传统疾病发病机制的新补充

1AMD：

老年黄斑变性是一种眼部神经退行性变，是发达国家导致老年人失明的主要病因之一，在超过60岁的人群中的发病率约为8%。

既往对于该病的发病机制并不清楚，故临床上尚无有效的治疗手段。然而近年来发现补体系统的异常激活在AMD的发病中起了重要作用，主要证据如下：(1)在AMD患者脉络膜毛细血管、视网膜、尤其是脉络网小疣上已发现了补体成分的沉积;(2)AMD患者的脉络膜毛细血管上膜攻击复合物(MAC)沉积增加;(3)AMD的发病与补体基因C2,C3,CFB,CFI及染色体1q32上补体系统激活的调节蛋白基因簇(包括CFH和CFHR1－5)具有一定的相关性。补体系统异常激活，不仅导致视网膜炎性损伤，而且促进血管内皮生长因子(VEGF)表达，导致脉络膜血管新生。

特别需要指出的是，H因子基因突变是AMD中最早发现的基因突变，H因子除了作为旁路途径的调节蛋白抑制补体旁路途径的过度激活，近期研究发现它还可以调节炎症部位单核巨噬细胞的清除。AMD中常见的H因子基因突变类型(YH)与CD47－CD11b结合力高于正常的H因子，从而抑制后者与血小板反应蛋白1(TSP1)的结合，进而减慢清除细胞碎片的速度。

如能将AMD疾病的补体相关易感基因分析引入临床，相信会对该病的早期诊断和个体化治疗提供较大的帮助。

2冠状动脉粥样硬化性心脏病：

冠状动脉粥样硬化性心脏病是人类常见疾病，也是全球患病率和死亡率较高的疾病之一。除了传统的危险因素如高血压、高脂血症及糖尿病等，最新的研究提示补体介导的炎症反应在其中也起到了重要的作用。

补体系统参与冠状动脉粥样硬化性心脏病的斑块形成的证据如下：(1)补体系统的部分基因突变，如MBL和C3，与冠心病高危人群密切相关；(2)补体系统在心肌缺血再灌注损伤中起到了重要作用；(3)冠心病中有补体经典途径和凝集素途径的激活；(4)补体抑制治疗可降低冠脉搭桥(CABG)术后的死亡率。

3妊娠相关血栓性微血管病(TMA)：

妊娠相关TMA通常指妊娠期发生的血栓性血小板减少性紫癜(TTP)及溶血尿毒综合征(HUS)。而近年来认为广义的妊娠相关TMA还包括子痫前期、子痫及HELLP综合征等。

近期研究表明补体参与了妊娠相关TMA的发病过程。主要证据包括：(1)妊娠相关HUS患者中存在补体异常及补体基因缺陷；(2)子痫前期母亲与胎儿体内均有补体旁路途径的活化。

如能进一步明确补体在妊娠相关TMA中的作用，相信会对该类疾病制定个体化治疗方案起到重要的补充作用。

以补体系统为靶向的生物制剂已成功应用于多种补体相关疾病的治疗

如前所述，明确补体与众多疾病发病机制的关联性，其目的不仅是协助临床诊断，更为重要的是提供有效的治疗手段。近年来，针对补体的靶向治疗也有了长足的发展。

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单克隆抗体：

依库珠单抗(Eculizumab)是针对补体C5的单克隆抗体，可阻断补体C5的裂解，从而阻断补体膜攻击复合物的形成。依库珠单抗自年成功在全球40多个国家批准用于治疗PNH后，现已被美国和欧盟地区批准用于aHUS的治疗，特别适用于血浆置换无效或依赖、肾移植后为预防或治疗复发及预后较差的aHUS患者。

另外，有报道]显示依库珠单抗还可治疗部分C3肾小球病的患者，尤其是起病时间短、肾活检提示有活动性病变、肾小球和肾间质慢性病变轻、近期有血肌酐和(或)尿蛋白上升、循环补体膜攻复合物水平升高者。依库珠单抗治疗老年黄斑变性及抗体介导的排斥反应的临床研究也正在进行中。此药前景虽好，但由于其费用极为昂贵，推广尚需时日，另外其安全性仍需

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