抗GBM病合并Castleman

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抗肾小球基底膜（GBM）病是一种经典的自身免疫性疾病，自身抗体攻击GBM，导致急进性肾小球肾炎和肺泡出血。抗GBM抗体所靶向的原代抗原是Ⅳ型胶原α3链的非胶原区域[α3（Ⅳ）NC1]，此区域有2个主要的构象表位EA和EB，分别有17～31个氨基酸和～个氨基酸。

Castleman病是一种淋巴细胞增生性疾病，是以淋巴滤泡增生和毛细血管增生伴内皮细胞增生为特点的增生性淋巴结。肾脏受累虽然不典型，但在2项大型的回顾性研究中也有报道，在Castleman病例中肾脏受累的发生率为25%～54%。

抗GBM病和Castleman病并存的病例很少见，之前仅有1例报道。Castleman病与多种自身抗体共存的病例有零星报道。Castleman肿瘤细胞来源的B细胞在针对表皮蛋白质的抗体产生和副肿瘤天疱疮的发病机制中的作用已有报道，但是抗GBM抗体是否可能来自Castleman肿瘤细胞还不清楚，也不清楚这些抗体的免疫学特性。

因此，在本研究中医院的赵明辉教授团队报道了3例两种疾病并存的病例的临床和免疫学特征，旨在获得有关这一少见病的发病机制方面进一步的信息。文章发表于最新一期的AJKD杂志上。

病例一

男性，38岁，主诉：「发热伴血尿20天」。体检发现颈部和锁骨上窝淋巴结肿大。起病时血清肌酐（Scr）水平为umol/L（eGFR17.1ml/min/1.73m2），之后迅速升高至umol/L（eGFR8.3ml/min/1.73m2）伴少尿。循环抗GBM抗体检测结果阳性，滴度RU/mL。

2年前，患者就曾发现颈部、锁骨上窝和腹股沟区淋巴结肿大。基于淋巴结活检的结果，做出了「多中心Castleman病，混合亚型」的诊断（图A）。当时Scr水平升高为umol/L（eGFR48ml/min/1.73m2），但当时未检测抗GBM抗体。接受了4个周期的COP方案（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）化疗后，淋巴结就触摸不到了，Scr水平也降至正常。

最近一次入院，他被诊断为「抗GBM病和Castleman病复发」，接受了血浆置换（PE）、甲强龙冲击治疗和1个周期的R（利妥昔单抗）-COP方案化疗。虽然接受了积极的治疗，但他的抗GBM抗体滴度仍然很高（RU/mL），患者很快进展至终末期肾病，需要依赖透析。

发现该患者的血清可以识别在人类GBM上发现的所有5个α链的Ⅳ型胶原的非胶原（NC1）区域和所有3个α3链的Ⅳ型胶原的NC1表位（EA、EB和非EA/EB）。所有针对α3（Ⅳ）NC1的循环IgG的4种亚型均可被检测到，但以IgG1亚型为主。

为了研究抗GBM抗体是否是从Castleman病相关的肿大的淋巴结中的浆细胞中所分泌出来，我们使用标记的重组α3（Ⅳ）NC1作为淋巴结活检标本的探针，检测到产生与α3（Ⅳ）NC1起反应的抗体的散发性分泌IgG的浆细胞。每高倍镜下（×倍）反应性细胞的平均数量是13.8±2.9，但是在仅仅只有Castleman病而没有抗GBM病的患者中未发现反应性细胞。在淋巴结中没有发现分泌IgG4的浆细胞，因此在该患者中不支持IgG4相关性疾病的可能性。

病例二

男性，56岁，因「咳嗽发热20余天，使用抗生素治疗1周后出现茶叶水样泡沫尿」入院。尿蛋白排泄量是2.4g/d。血检结果显示：血清白蛋白2.4g/dl，Scrumol/L（eGFR28ml/min/1.73m2）。进行了肾活检，结果显示新月体性肾小球肾炎和膜性肾病（图D-F）。经过甲强龙和环磷酰胺治疗后，Scr水平升至.8umol/L（eGFR14ml/min/1.73m2）。抗GBM抗体检测结果阳性，滴度为RU/mL。此时，患者被转至我院。

2年前，患者曾有颈部淋巴结肿大，切除后的病理评价是「非特异性增生」。

入院后的体检发现，患者双侧颈部、腋窝和腹股沟区淋巴结肿大，Scr水平升至umol/L（eGFR7ml/min/1.73m2）。抗GBM抗体滴度为RU/mL。尿蛋白排泄量增加至5.7g/d。血清白蛋白水平26.7g/L。重新对淋巴结标本进行评价，被诊断为「多中心Castleman病，浆细胞亚型」（图B）。

患者接受了PE和甲强龙冲击治疗。虽然抗GBM抗体滴度降至27RU/mL，但Scr水平仍维持在umol/L（eGFR9ml/min/1.73m2）。接受了R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）化疗。1个周期化疗后，抗GBM抗体滴度就检测不到了。又做了2个周期化疗后，Scr水平从umol/L降至umol/L（eGFR22ml/min/1.73m2），淋巴结也触摸不到了。

该患者的血清与所有5个α链的（Ⅳ）NC1域和α3链（Ⅳ）NC1的EA和EB表位起反应。在血清样本中，所有针对α3（Ⅳ）NC1的循环IgG的4种亚型均可被检测到，但以IgG1亚型为主。

病例三

男性，32岁，因「大量血尿一月余」被收入我院。7个月前患者发现锁骨上区域淋巴结肿大，但未进行治疗。入院的体检发现患者颈部、腋窝和腹股沟区域的淋巴结肿大。检查结果提示他患有肾病综合征，尿蛋白排泄量4.1g/d，血清白蛋白29.7g/L。Scr水平为umol/L（eGFR17ml/min/1.73m2）。抗GBM抗体检测结果阳性，滴度RU/mL。

肾活检结果显示IgG沿着GBM呈线性沉积和新月体形成（图H）。电镜显示GBM皱缩，新月体形成，无电子致密物沉积（图I）。淋巴结活检标本被诊断为「多中心Castleman病，浆细胞亚型」（图C）。

治疗方案包括PE和甲强龙冲击治疗联合COP化疗。2周后，抗GBM抗体未检测到，Scr水平降至正常范围。但是，在第3个周期化疗后，患者出现带状疱疹，遂停止化疗。抗GBM抗体滴度增加至42IU/mL。带状疱疹恢复后，患者又接受了一个周期的化疗，之后他的抗GBM抗体滴度回到正常范围。

该患者的血清仅仅只与α1，α2，α3的（Ⅳ）NC1以及与EA和EB抗原表位起反应。在血清样本中，所有针对α3（Ⅳ）NC1的循环IgG的4种亚型均可被检测到，但以IgG1亚型为主。

图A：患者1的淋巴结活检标本显示：复杂的淋巴滤泡，透明的血管位于淋巴窦和淋巴结区域，并有大量的浆细胞浸润，被诊断为混合亚型Castleman病。

图B和图C分别代表患者2和患者3的淋巴结活检标本，光镜下显示：增生性淋巴滤泡、淋巴窦和淋巴结区域显著的浆细胞浸润，被诊断为浆细胞亚型Castleman病。

图D和图G分别代表患者2和患者3的肾活检标本的免疫荧光结果，显示IgG沿着GBM线性沉积

图E和图H分别代表患者2和患者3的肾活检标本的光镜结果，显示新月体形成。

图F和图I分别代表患者2和患者3肾活检标本的电镜结果：上皮下电子致密物沉积。

病例讨论

很少有报道抗GBM病和Castleman病并存的病例。本研究中，我们报道了3例这样的患者，使用Castleman病有关的肿大的淋巴结活检标本，发现了产生与α3（Ⅳ）NC1起反应的抗体的浆细胞。这些结果支持Castleman病和发生抗GBM病之间的因果关系。

Wang等人在副肿瘤的天疱疮合并Castleman病的患者中发现，肿瘤切除后自身抗体水平下降，伴随着皮肤损害缓解。相似的现象在其它病例中也有报道。在本研究中，我们在一位Castleman病患者的受累淋巴结中发现了可以产生与α3（Ⅳ）NC1起反应的抗体的浆细胞。淋巴结的生发中心由B细胞产生的大量IL-6提供了炎症的环境，可能刺激B细胞增生，导致自身抗体产生。病例3中的患者在PE和化疗后抗GBM抗体滴度降低，在由于感染停止化疗后自身抗体便复发，进一步支持了两种疾病的因果关系。

本研究中，我们发现抗GBM病和Castleman病并存患者的自身抗体的免疫学特点与经典抗GBM病患者相似。病例1中的患者有严重的肾损伤，有针对所有5个α链的（Ⅳ）NC1区域的抗体和最高浓度的针对抗EA/EB的抗体，与之前报道的自身抗体的特点和抗GBM病的严重性相一致。在三位患者中，抗α3（Ⅳ）NC1IgG1的浓度在4种IgG亚型中最高，也与之前报道的IgG分布一致。

值得注意的是，患者1和患者2的抗α1（Ⅳ）NC1抗体的水平与抗α3（Ⅳ）NC1抗体的水平差不多。Kalluri等人发现，抗α1（Ⅳ）NC1的自身抗体与肺腺癌有关。抗α1（Ⅳ）NC1抗体与肿瘤之间的关系还需要进一步研究。对患者2而言，虽然他的抗α1（Ⅳ）NC1抗体滴度很高，但是却与非EA/EBα3（Ⅳ）NC1无反应。很可能被抗α1（Ⅳ）NC1抗体所识别的抗原表位位于α1（Ⅳ）NC1的非EA/EB区域。

本研究的缺陷在于缺乏患者2和3的淋巴结组织标本来证实他们的淋巴结中有α3（Ⅳ）NC1反应性浆细胞。本研究医院目前不能检测人类疱疹病毒8（HHV-8）感染。所以我们不能排除这些患者罹患HHV-8相关性Castleman病的可能性。

总之，在抗GBM病和Castleman病并存的患者肿大的淋巴结中发现了分泌α3（Ⅳ）NC1抗体的浆细胞，提示了两种疾病之间的因果关系。这些发现可能为揭示和治疗这种少见情况投下了一线曙光。

参考文献

TheClinicalandImmunologicFeaturesofPatientsWithCombinedAnti-GBMDiseaseandCastlemanDisease.AJKD,JuneVolume71,Issue6,Pages–

编辑

徐德宇

题图

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