CART盘点丨年度巨献CART

时光总是匆匆而逝，12月份即将结束，年也接近尾声，迎接我们的将是崭新的年，年科学家们在CAR-T细胞免疫治疗领域依然取得了许多重磅级的研究成果，本文中小编对年CAR-T细胞免疫治疗领域亮点研究进行盘点，分享给大家！与各位一起学习！1.PLoSPathog：经过基因修饰的CAR-T细胞有望在体内长期抵抗HIVdoi:10./journal.ppat.

图片来自RockefellerUniversity。

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员通过基因疗法，对造血干细胞进行基因改造，让它们携带着嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）编码基因，从而产生能够检测和破坏被HIV感染的细胞的T细胞。这些接受基因改造的细胞不仅破坏被HIV感染的细胞，而且它们持续存在两年多的时间，这提示着有潜力对导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS,俗称艾滋病）的HIV病毒产生长期的免疫力。相关研究结果于年12月28日发表在PLoSPathogens期刊上，论文标题为“Long-termpersistenceandfunctionofhematopoieticstemcell-derivedchimericantigenreceptorTcellsinanonhumanprimatemodelofHIV/AIDS”。鉴于HIV利用CD4感染细胞，这些研究人员利用一种劫持HIV与细胞表面分子CD4之间的至关重要的相互作用的CAR分子让源自造血干细胞的T细胞靶向被HIV感染的细胞。当这种CAR分子上的CD4结合到HIV上时，这种CAR分子的其他区域给T细胞提供活化信号，从而杀死被HIV感染的细胞。他们发现在试验动物中，经过基因修饰的造血干细胞导致表达CAR的T细胞在两年多的时间里稳定地产生，而且没有任何不良反应。此外，这些表达CAR的T细胞在整个淋巴组织和胃肠道中广泛地分布着，其中淋巴组织和胃肠道也是HIV在人类感染者中复制和持续存在的主要部位。最为重要的是，这些表达CAR的T细胞可有效地攻击和杀死被HIV感染的细胞。这些发现是首次证实造血干细胞经基因修饰后能够安全地移植到骨髓中，发育成熟，并且变成整个身体中的功能性免疫细胞。这可能导致人们开发出一种安全的对HIV产生终生免疫力的方法。当与其他的治疗策略结合使用时，这种方法可能产生最佳的疗效。研究人员希望这种疗方法可能降低人类HIV感染者对抗病毒药物的依赖性，降低治疗成本，同时有望根除潜藏在人体中的HIV。这种方法也有潜力抵抗其他的感染或恶性肿瘤。2.NEJM：CAR-T疗法临床试验又有新突破doi:10./NEJMe最近，来自Loyola大学医学中心的研究者们进行了一项开创性的临床试验：通过改造患者的免疫系统杀伤癌细胞。该研究结果发表在最近一期的《NewEnglandJournalofMedicine.》杂志上，文章共同作者是来自Loyola大学CardinalBernardin癌症中心的主任PatrickStiff,医生。该临床试验所用到的疗法叫做“CAR-T”，该疗法的提供者是Kite制药公司，同时Novartis与JunoTherapeutics也正在开发癌症的CAR-T疗法。根据这一研究结果，FDA批准了一种叫做Yescarta的CAR-T疗法。该研究囊括了名来自于不同癌症中心的患者，这些患者都患有特定类型的B细胞淋巴瘤，而且在经历了其它疗法治疗之后又出现了复发的情况。对此，研究者们将患者体内的T细胞收集起来，之后在实验室条件下进行遗传修饰，使其能够靶向杀伤淋巴瘤细胞，最后，这些细胞在扩增之后回输到患者体内。在治疗之后的一年多的时间内，42名患者得到了完全的恢复。“这一结果令人印象深刻，毕竟这些患者对其它治疗手段都不敏感”，Stiff医生说道。当然，有95%的患者出现了至少一种负面症状，其中30%出现了严重的细胞因子复发综合征（CRS），进而导致高烧或类似流感的症状，28%的患者出现了神经性紊乱等等。但上述症状随着时间的延长会慢慢的减轻，其原因可能是医生们治疗经验的增强。3.NatMed：新型CAR-T细胞疗法有望治疗B-ALL白血病doi:10./nm.

图片来自iStock/Dr_Microbe。

在一项新的研究中，研究人员在I期临床试验中以患上治疗抵抗性的B细胞型急性淋巴细胞白血病（Bcellacutelymphoblasticleukemia,B-ALL）的病人为实验对象测试了一种利用嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）T细胞技术的新型细胞疗法。他们成功地治疗了对之前的一种CAR-T细胞免疫疗法产生抵抗性的B-ALL。相关研究结果于年11月20日在线发表在NatureMedicine期刊上，论文标题为“CD22-targetedCARTcellsinduceremissioninB-ALLthatisnaiveorresistanttoCD19-targetedCARimmunotherapy”。这种细胞疗法涉及从病人体内提取数百万个T细胞，对它们进行基因改造，使它们能够消灭恶性癌细胞，随后将它们灌注回病人体内。这种基因改造在T细胞表面上引入一种嵌合抗原受体，这种嵌合抗原受体靶向在来自白血病和淋巴瘤的癌细胞表面上发现的一种特异性的蛋白分子。如今，来自美国斯坦福大学医学院和美国国家癌症研究所的研究人员设计出一种新型的靶向一种被称作CD22的表面分子的CAR-T细胞疗法。这项I期临床试验招募了21名患上B-ALL的儿童和年轻人（年龄在7岁～30岁），这些病人已出现疾病复发，或者对之前的疗法未作出反应。在这些病人当中，有15人也已接受靶向CD19的CAR-T细胞疗法，但是未取得明显的改善。这些病人被给予不同剂量的这种新型的靶向CD22的CAR-T细胞疗法。在接受最低剂量治疗的6名病人当中，有1人在治疗后实现完全缓解。在接受较高剂量的病人当中，73%的人实现缓解。尽管少数病人在接受这种疗法高达21个月后仍然保持完全缓解，但是大多数病人出现疾病复发。4.重磅！第二款CAR-T细胞免疫疗法今日获批！新闻来源：FDAapprovesCAR-TcelltherapytotreatadultswithcertaintypesoflargeB-celllymphoma近期（年10月18日），美国FDA宣布批准了KitePharma开发的用于治疗特定类型大B细胞淋巴瘤成人患者的CAR-T疗法Yescarta（axicabtageneciloleucel）上市。这些患者曾接受了至少两次其他治疗，但没有出现缓解，或是疾病出现复发。值得一提的是，这是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法，也是第二款获批的CAR-T疗法。在一项多中心的临床试验中，超过名成人患者接受Yescarta治疗，并表现出令人惊奇的疗效——Yescarta带来的完全缓解率（CR）可达到51%！5.PLoSPathog：利用CAR-T细胞疗法有望抵抗HIV感染doi:10./journal.ppat.6613在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员对之前的一项尝试进行改进，开发出一种可能潜在地被用来对病人自身的免疫系统细胞进行基因改造来抵抗HIV的新策略。这一方法在小鼠和体外培养的人细胞中表现出益处。相关研究结果于年10月12日发表在PLoSPathogens期刊上，论文标题为“SupraphysiologiccontroloverHIV-1replicationmediatedbyCD8Tcellsexpressingare-engineeredCD4-basedchimericantigenreceptor”。在过去，人们多次尝试着对T细胞进行基因改造来抵抗HIV，这其中就包括一种接受过临床测试的方法。然而，迄今为止，还没有一种方法足够成功地得到广泛的应用。如今，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院博士生RachelLeibman和同事们开展的一项新的尝试有成功的希望。这项新的技术建立在这种早前的接受过临床试验的方法的基础之上。这种早前的方法依赖于嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,CAR)，即一种合成蛋白，当将它导入到T细胞中时，会允许它们更加有效地抵抗特定的敌人。在治疗时，从一名病人血液中提取出的T细胞在实验室中接受基因改造，从而表达HIV特异性的CAR，随后将它们灌注回这名病人体内来抵抗这种病毒。(其他的基于CAR的技术成功地增强T细胞对一些癌细胞发起的攻击。)利用CAR技术近期取得的进展，Leibman和她的同事们对这种之前接受过临床测试的CAR蛋白(即初始CAR)进行改进。这种蛋白由几个不同的片段组成，为此，他们系统性地逐一地调整这种蛋白，以优化它们的性能。他们发现表达这种新型CAR的T细胞在实验室中阻止病毒在人细胞间扩散的效率比表达初始CAR的T细胞增加了50倍以上。这些研究人员也在感染上HIV的小鼠体内测试了这种新型CAR。他们发现经过基因改造表达这种新型CAR的小鼠T细胞能够让这些小鼠体内的其他T细胞免受HIV攻击和剔除。在接受抗逆转录病毒治疗的小鼠中，在这种治疗停止后，这些经过基因改造的T细胞延缓这种病毒反弹。6.NEJM：免疫疗法“CAR-T”首次用于中枢神经系统肿瘤治疗临床试验结果问世doi:10./NEJMc

（图片摘自

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