243系统性轻链淀粉样变性诊断和治疗
淀粉样变性（amyloidosis）是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。其中系统性轻链（AL）型淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧，AL型淀粉样变性的发病率也呈逐年升高的趋势。此类患者临床表现为多器官受累，病情重，进展快，治疗困难，病死率高。目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。
一、疾病定义及分类
1.定义：
AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分于淋巴细胞增殖性疾病有关。
2.分类：
淀粉样蛋白种类繁多，目前已发现的淀粉样蛋白由30余种。依照淀粉样纤维丝形成的前体蛋白类型，可将淀粉样变性分为AL型淀粉样变性、淀粉样A蛋白（AA）型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性等主要类型（表1）。
二、诊断标准
1.临床表现：
如有下述情况临床应注意AL型淀粉样变性的可能：⑴中老年患者；⑵出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征，蛋白尿以白蛋白尿为其特点；⑶多不伴有血尿；⑷易出现低血压尤其是体位性低血压，或既往高血压而近期血压正常或偏低；⑸严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；⑹肾体积增大，即使慢性肾功能衰竭终末期，肾体积也无明显缩小；⑺左心室肥厚，不伴高血压或左心室高电压；⑻不明原因N端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高。此外，非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑淀粉样变性。
2.组织学诊断标准：
AL型淀粉样变性组织病理诊断如下：
活检部位的选择：可以从出现症状的组织（如肾）中或容易取得的组织（如皮下脂肪、骨髓、唾液腺）中取得诊断性活检样本。
3.疾病分型及分期：
根据组织病理结果中单克隆轻链沉积的类型，可将AL型淀粉样变性分为λ轻链型和к轻链型。λ约占AL型淀粉样变性的80%。к轻链型患者更容易出现肝受累，肾功能不全患者的比例也更高。
对疾病进行分期有助于患者的预后。目前常用的分期系统有美国梅奥分期系统和肾脏分期系统（表5），梅奥分期系统目前已在临床中广泛使用。
4.判断器官受累的标准：AL型淀粉样变性的主要器官受累标准见表2。
三、实验室检查项目
AL型淀粉样变性是一种全身系统性疾病，必须对患者进行全面的评价（表3）.其中必查项目为所有AL型淀粉样变性患者需接受的检查项目，选查项目为根据AL型淀粉样变性患者病情特点而选择进行。
四、疾病危险分层级预后判断
目前发现与AL型淀粉样变性患者预后相关的危险因素可分为两类：一类与靶器官损伤有关，另一类与浆细胞病变相关，具体指标见表4。
AL型淀粉样变性的预后差异很大，在众多的预后标志物中，心脏受累程度对预后的的影响大于其他任何器官。目前将可溶性心脏生物标志物作为AL型淀粉样变性患者的分期方法已得到广泛认可。最常用的生物标志物包括TnT和NT-proBNP。建议优先使用梅奥分级系统。
五、鉴别诊断
AL型淀粉样变性需与两类疾病鉴别：
一类是其他类型的淀粉扬鞭性，另一类是其他可出现M蛋白的疾病。需鉴别的其他类型淀粉样变性主要有AA型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和局部AL型淀粉样变性。
六、AL型淀粉样变性的治疗
（一）治疗原则
淀粉样变性的治疗途径主要有以下三种：最常见也是最有效的治疗是通过干扰前体蛋白的产生，从而阻止淀粉样纤维丝的形成和淀粉样蛋白的产生和沉积；第2种治疗途径是稳定前体蛋白的天然结构，从而阻止其转变成错折叠的蛋白；第3种途径则直接以淀粉样沉积物为靶标，通过破坏淀粉样蛋白纤维的结构稳定性使其不能继续维持β折叠结构。目前临床治疗的主要方法主要针对第1种途径。对于AL型淀粉样变性的治疗。主要是对恶性单克隆浆细胞的清除。
（二）开始治疗的指征
有随机临床试验提示，与不接受任何治疗或治疗无效的患者相比，化疗患者临床症状得以改善且存活时间得以延长。病情严重程度未确定的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）患者不要求立即化疗。对于这些患者，可每3个月随访1次。一旦发现器官受累的证据，应立即开始治疗。
（三）AL型淀粉样变性的化疗方案
1.硼替佐米为主的化疗方案：
2.来那度胺为主的化疗方案：
3.沙利度胺为主的治疗方案：
4.马法兰为主的化疗方案：
（四）自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）
APBSCT在AL型淀粉样变性中有确切的疗效。
1.APBSCT的移植标准：
适合移植的患者条件包括：年龄≦70岁，体能状态评分（ECOG）≦2，TnT0.06μg/L，收缩压≧90mmHg,eGFR≧30ml·min-1·(1.73m2)-1(不含长期透析患者），心功能NYHA分级1～2级，严重受累重要器官（肝、心脏、肾或自主神经）≦2个。
禁忌证包括：TnT0.06μg/L；严重的自主神经病变；淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血；严重的肾功能不全；年龄70岁；反复发作的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出；ECOG评分2。
2.移植前的诱导治疗：
推荐骨髓浆细胞比例≧10%的患者在APBSCT前进行诱导治疗。
3.移植后巩固和维持治疗：
如果患者在APBSTHOUd内或非ASCT疗法4个疗程后未达到理想的部分缓解以上疗效，应当进行巩固治疗。不推荐临床试验以外的ASCT后维持治疗。
4.血液透析患者的APBSCT治疗：
血液透析患者也可进行APBSCT，尤其是拟行肾脏同种异体移植时。
5.异基因造血干细胞移植：
在临床试验之外不推荐异基因造血干细胞移植。
（五）AL型淀粉样变性的实体器官移植
对AL型淀粉样变性患者进行实体器官移植存在争议。
（六）AL型淀粉样变性的支持治疗
治疗以利尿剂为主，但需要监测电解质。这些患者应当给予抗凝治疗，但同时需警惕出血点风险。对于合并房颤的患者，建议使用胺碘酮，禁用地高辛。对于合并室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常的患者，尚无确切方法可以预防猝死。
以肾病综合征的水肿及浆膜腔积液，治疗以利尿为主。对于终末期肾病的患者，患者往往因为血压低而不能耐受透析，透析前使用米多君可以改善症状。外周神经受累的患者，可使用阿米替林、去甲阿米替林、加吧喷丁、普瑞巴林或度洛西汀进行对症治疗。
（七）疗效判断
AL型淀粉样变性的疗效判断分为血液学反应和器官反应两类，血液学反应分CR、理想的部分缓解（VGPR)、部分缓解（PR）、无反应和进展等类型，器官反应主要评价心脏、肾、肝及外周神经这4种主要的受累器官。在治疗期间需要每隔30～60d进行一次疗效评估。
[本资料由朱明恕主任医师根据《系统性轻链淀粉样变性诊断和治疗指南》（）编写]
（本指南刊登于《中华医学杂志》年第44期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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