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寻常型天疱疮的治疗前景：利妥昔单抗及更新的抗CD20单克隆抗体

AmyHuang,BA,RamanK.Madan,MD,andJacobLevitt,MD

寻常型天疱疮（pemphigusvulgaris,PV）传统的治疗方法主要使用非特异性的免疫抑制，例如糖皮质激素和其他免疫抑制剂，以降低引起棘刺松解性水疱的抗桥粒芯糖蛋白自身抗体滴度。但是，非特异性的免疫抑制剂可引起严重的副作用。作为传统疗法辅助治疗的抗CD20生物制剂的出现，例如利妥昔单抗，已将治疗方法的重心集中在靶向消除自身免疫性B细胞方面。新一代的生物制剂具有改良的给药模式、药理学和较小副作用，并且不断地改进，使得PV治疗有了更多样的选择。本文综述了有前景的单克隆抗体，包括veltuzumab、obinutuzumab（GA-）、ofatumumab、ocaratuzumab（AME-v）、PRO和belimumab。

关键词：抗CD20；自身免疫；生物制剂；大疱性疾病；桥粒芯糖蛋白；桥粒；免疫调节剂；免疫抑制剂；单克隆抗体；寻常型天疱疮；利妥昔单抗。

缩略词：

ADCC：抗体依赖细胞介导的细胞毒作用

CDC：补体依赖细胞毒作用

CDR：互补决定区

CLL：慢性淋巴细胞白血病

IV：静脉注射的

mAbs：单克隆抗体

NHL：非霍奇金淋巴瘤

PV：寻常型天疱疮

RA：类风湿性关节炎

SLE：系统性红斑狼疮

TNF：肿瘤坏死因子

引言

过去十年，抗B细胞单克隆抗体（monoclonalantibodies,mAbs）在淋巴瘤和多种自身免疫性疾病中的成功应用，使得难治性PV的标准治疗由非特异性的免疫抑制转变为靶向消除致病性B细胞。尽管抗CD20单克隆抗体是一种有效的辅助治疗，但是免疫抑制剂仍是PV患者的一线治疗，例如泼尼松、硫唑嘌呤和霉酚酸酯。

利妥昔单抗是一种经美国食品药品管理局批准用于非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma,NHL）和难治性类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis,RA）的一种抗CD20嵌合mAb。除了说明书上的使用范围，该药用于治疗PV在许多前瞻性和回顾性队列研究中均取得较好疗效1-5。与传统疗法相似，利妥昔单抗主要副作用为感染风险增高，并且费用昂贵。6个月治疗间隔期内病情复发需再治疗较常见，但耐药少见。本文旨在综述利妥昔单抗在PV中的治疗应用，并且介绍具有治疗潜能的类似生物制剂。

内容提要

l寻常型天疱疮目前应用免疫抑制剂治疗，该方法可导致严重副作用。新一代抗CD20抗体是一种较为安全的治疗方法，如利妥昔单抗。

l本文介绍了利妥昔单抗以外的更安全的其它治疗选择。

l本研究可指导临床医生和研究者开发和应用这些治疗选择。

利妥昔单抗在寻常型天疱疮中的应用

利妥昔单抗是一种选择性作用于B细胞特异性CD20跨膜糖蛋白的人鼠嵌合抗CD20mAb，可去除正常的和病理性B细胞，但不能去除终末分化的浆细胞。mAb不能被B细胞内化，也不发生细胞膜表面脱落现象，因此可持续存在于细胞表面6。该药物可导致mAb包被的B细胞死亡，最终恢复正常B细胞成分，这一过程涉及多种机制，包括：抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（







































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