寻常型天疱疮诊断和治疗的专家建议

寻常型天疱疮诊断和治疗的专家建议

寻常型天疱疮病因尚未阐明，目前多数学者认为可能是一种自身免疫性疾病，因为用间接免疫荧光检查，发现患者血清中有抗表皮棘细胞间物质的特异抗体(又称天疱疮抗体)，主要是IgG，血清中天疱疮抗体滴度与疾病的严重程度相平行。

一、发病机制

天疱疮的基本发病机制为抗桥粒芯蛋白抗体导致表皮细胞间的连接破坏，出现水疱、大疱（图1）。PV的靶抗原是桥粒芯蛋白3（Dsg3），而落叶型天疱疮的靶抗原是桥粒芯蛋白1（Dsg1）。PV可分为黏膜主导型和皮肤黏膜型。天疱疮患者水疱在表皮中位置的多样性可用Dsg补偿理论解释。在表皮内，Dsg3在基底部的角质形成细胞高表达，Dsg1在表皮全层表达，特别是表皮的上部表达更高。而在口腔黏膜和食管，Dsg3表达于整个上皮层，Dsg1除了在基底部表达外，在上皮全层表达较弱。

1.落叶型天疱疮：血清中仅检测到抗Dsg1抗体，由于Dsg3可弥补由于抗Dsg1抗体导致的细胞间松解，所以在表皮基底部不出现水疱，仅在表皮上部出现；而在黏膜方面，由于Dsg3可补偿抗Dsg1导致的黏膜损害，故黏膜损害较轻，或没有。

2.黏膜主导型PV：血清中仅有抗Dsg3，由于Dsg1可补偿抗Dsg3抗体造成的Dsg3的损伤，故皮肤损害较轻，或没有损害；由于Dsg1无法弥补抗Dsg3抗体对Dsg3的破坏，故黏膜损害较重。

3.皮肤黏膜型PV：由于存在抗Dsg1和抗Dsg3抗体，Dsg1和Dsg3均被破坏，出现皮肤和黏膜损伤［1］。

二、临床表现

50%的PV患者先有口腔损害，然后出现皮损，从口腔损害到皮损出现的间隔约3个月至1年。颊黏膜和咽部最常见，生殖道黏膜次之，表现为持续性、痛性糜烂或溃疡，明显影响进食。皮损表现为松弛性水疱和大疱，Nikolsky征阳性多出现在正常皮肤表面，少数出现在红斑基础上，水疱易破，形成糜烂面，多数患者没有瘙痒。皮损多分布于胸背部、面部、头部、腋窝、腹股沟、臀部等。40~60岁年龄多见，女性较男性易受累［1］。皮肤黏膜型不仅有广泛的皮损，而且出现严重的黏膜损害，而黏膜主导型多数为黏膜损害，皮损轻微较局限或没有损害。

三、实验室检查及诊断标准诊断检查

1、临床损害特征临床上往往仅见一红色创面或糜烂面，若能用探针无阻力地伸入到上皮下方或邻近的黏膜表层下方，尼氏征阳性，或揭皮试验阳性则有助于诊断，但不要大范围地采用揭皮试验，以免增加患者的痛苦。患者的全身情况表现为体质下降，甚至亚病质，也有助于诊断。此外，下列方法有助于正确诊断。2、细胞学检查局部消毒后将早期新鲜的大疱剪去疱顶，轻刮疱底组织，涂于玻片上，干燥后用吉姆萨或赤苏木精-伊红染色，可见典型的棘层松解的解体细胞。该细胞核大而圆，染色深，胞浆较少，又名天疱疮细胞或棘层松解细胞，这类细胞量的多少与病情轻重相关。3、活体组织检查在病损附近，用口镜柄按揉起疱，然后切取该部位上皮及其下方组织。4、免疫学检查（1）免疫组织化学：免疫荧光法直接法显示棘细胞层间的抗细胞粘接物质的抗体。（2）血清抗体物质的检测：免疫荧光间接法是检测患者血清中存在的抗基底细胞的细胞浆内、棘细胞层的细胞间质以及棘细胞内的循环抗体，一般抗体效价为1:50时即有意义。

四、病情严重程度评估指标

目前有多种评估体系［1?2］，但以天疱疮疾病面积指数（pemphigusdiseaseareaindex，PDAI）应用最多，是目前国际上公认的天疱疮病情评估方法。PDAI包括3个方面的评估：皮肤、头皮和黏膜。皮肤解剖部位分为耳、鼻、面部、颈部、胸部、腹部、后背及臀部、上肢、手、下肢、足、生殖器，黏膜解剖部位分为眼、鼻、颊黏膜、硬腭、软腭、上齿龈、下齿龈、舌、舌下、唇黏膜、后咽部、肛门、泌尿生殖道黏膜。皮肤、头皮损害包括活动性损害（糜烂、水疱和新发红斑）和陈旧性损害（炎症后色素沉着或皮损愈合后红斑）。皮肤活动性损害包括6个等级，分别记为0、1、2、3、5和10分，0分：无；1分：1~3个皮损，且最多1个皮损直径大于2cm，没有皮损大于6cm；2分：为2~3个皮损，至少2个皮损超过2cm，没有皮损超过6cm；3分：超过3个皮损，没有皮损超过6cm；5分：超过3个皮损，至少1个皮损超过6cm；10分：超过3个皮损，至少1个皮损超过16cm，或者整个区域受累。头皮损害分6个水平，分别计0、1、2、3、4、10分，0分为未受累，1分为累及头皮的一个象限，2分累及2个象限，3分累及3个象限，4分累及4个象限，10分为整个头皮受累。陈旧性损害有则为1分，无则为0分。黏膜损害包括糜烂或水疱，0分：无；1分：1个；2分：2~3个；5分：3个或2个损害大于2cm；10分：整个区域受累。活动性损害共分，轻度0~8分，中度9~24分，重度≥25分。PDAI是一个可靠的评估轻中度PV患者的评价体系，每个解剖部位都单独计算，不需计算体表面积。但PDAI操作较复杂，同时不适宜中重度PV患者。

日本学者提出的天疱疮病情严重程度评分（Japanesepemphigusdiseaseseverityscore，JPDSS）评估标准［1］，操作较简单，实用，适合于门诊患者进行快速评估，且对中重度PV患者评估更准确（表1）。

国内学者也提出了自己的分级标准，如按照水疱数量的分级方法：轻度为20个水疱，黏膜1~2小片；中度为20~40个水疱，黏膜3~5小片；重度为40个水疱，黏膜5小片。按照皮损受累面积占体表面积（BSA）百分比的方法分为：轻度（10%BSA）；中度（30%左右）；重度（50%）。但这些标准均缺乏相应的临床验证试验及信度和效度评估。

此外，血清中抗Dsg抗体水平亦可部分反映病情严重程度，可作为评价病情的标准之一。当皮损消退，临床症状逐渐缓解，抗Dsg抗体水平下降但仍可阳性。在疾病得到有效控制进入维持阶段治疗时，仍有50%以上的患者Dsg3和Dsg1并未转阴［3］。抗Dsg水平不用于治疗后不同患者病情严重程度的比较，因为即使两个PDAI分值相同的患者，其抗Dsg水平可能不同。然而，对同一患者，在治疗的不同阶段，抗Dsg抗体水平可作为病情评估指标，其水平下降可作为激素减量指标之一。如果在治疗期间，患者抗体水平上升，提示患者病情复发或加重，需密切随访，但并不能以此增加激素或免疫抑制剂剂量，如果出现新发水疱和糜烂，则需更改治疗方案。此外，抗Dsg1抗体持续高水平，提示皮损复发可能性较大，而抗Dsg3持续高水平，并不预示黏膜损害复发［4］。

五、PV各阶段定义

国际天疱疮委员会在年制定了被大家广泛接受的天疱疮各阶段的定义［2］。

基线：临床医生开始治疗的日期。

病情控制：无新发水疱出现，原有水疱逐渐干涸。病情控制时间也就是巩固治疗的开始。

巩固治疗的终点：在至少2周内无新发水疱且80%已有皮损愈合。此时开始激素减量。

完全消退：无新发或陈旧性皮损至少2个月。此时患者开始接受最小剂量治疗。

复发：每月新发皮损超过3个，且在1周内不能自愈，或在已经控制病情患者身上原有皮损增大。

治疗失败：足量激素（泼尼松）1.5mg·kg?1·d?1治疗3周联合或不联合下列药物：环磷酰胺2mg·kg?1·d?周；硫唑嘌呤2.5mg·kg?1·d?周；甲氨蝶呤20mg/周12周或吗替麦考酚酯3g/d12周，治疗后仍有新发皮损，或陈旧性皮损继续扩大或不再愈合定义为治疗失败（以体重75kg为例）。

六、治疗

1、支持疗法应给予高蛋白、高维生素饮食，静脉补充，全身衰竭者须少量多次输血。2、肾上腺皮质激素泼尼松的起始量为-mg/d；或60-mg/d，起始用量至无新的损害出现1-2周即可递减，每次递减5mg，1-2周减1次，低于30mg/d后减量应慎重，直到每天10-15mg为维持量。对于严重天疱疮患者，可以选用冲击疗法和间歇给药法。即大剂量给肾上腺皮质激素至病情稳定（约需10周），逐渐减量至泼尼松30mg/d后，采用隔天给药或给3天药、休息4天的治疗。3、免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤和泼尼松等肾上腺皮质激素联合治疗，以达到减少后者的用量，从而降低副作用的目的。4、抗生素加用抗生素以防止并发感染。5、局部用药口内糜烂而疼痛者，在进食前可用1%-2%丁卡因液涂搽，用0.25%四环素或金霉素含漱有助于保持口腔卫生。局部使用皮质激素软膏制剂，可促使口腔创面的愈合。6、酶抑制剂各类蛋白分解酶的相应抑制剂已被证实能抵制棘层松解的产生，但尚无临床实际应用成功的报道。7、中医中药脾虚湿热型可选用补中益气汤、清脾除湿饮、五苓散等方加减；热毒炽热型可选用黄连解毒汤、清瘟毒软、清营汤、甘露消毒丹、玉女煎等方加减。具体医院专家看诊。

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