激素的功与过



糖皮质激素(Glucocorticoid),又名“肾上腺皮质激素”,是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素,也可由化学方法人工合成。由于可用于一般的抗生素或消炎药所不及的病症,如SARS(传染性非典型肺炎)、败血症等,具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抗炎作用,称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质,还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物,目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。

1激素简介

2发展历史

3分泌来源

4生理特点

5结构特征

6药理作用

7临床应用

8注意事项

9不良反应

10疾病相关

11剂量换算

1激素简介编辑

相关药物

糖皮质激素(glucocorticoid,GCS)是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素,主要为皮质醇(cortisol),具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识,在临床工作中激素因具有较强的抗炎抗变态反应作用而广泛应用于支气管哮喘治疗中,哮喘发病率在世界范围内呈上升趋势,在支气管哮喘的常规治疗中当抗生素应用、支气管扩张剂使用、止咳化痰等对症治疗不能达到满意疗效时,在无绝对禁忌证时应及早应用激素冲击治疗。[1]

2发展历史编辑

作用机制

自从年以来人们一直在研究肾上腺皮质激素的生理作用和临床应用,年Rogoff和stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活,证明了肾上腺皮质激素的存在,有人根据这个实验推测,提取物的生物活性是由单个物质引起的,但后来人们从提取物中分离出来47种化合物,其中就包括内源性糖皮质激素氢化可的松和可的松。

早期的糖皮质激素类药物均来自动物脏器的匀浆提取物,生产成本很高,后来随着甾体化学和有机合成的发展,甾体激素的全合成实现,可以由最简单的有机化合物合成任何一种甾体激素,但考虑到实际生产的成本,人们一般采用薯蓣皂苷苷元作为合成的起始物,薯蓣皂苷是从薯蓣科(Dioscoreaceae)薯蓣属(Dioscorea)植物如山药、穿山龙等的块根中提取出来的萜类化合物的糖苷,价格较低,薯蓣皂苷的使用大大降低了生产成本。

在合成氢化可的松的基础上人们继续研究糖皮质激素的结构优化,人们从一个肾癌患者的尿液中提取出一种具有16α-羟基的甾体化合物曲安西龙,发现它具有很好的糖皮质激素,同时又不像氢化可的松那样会引起钠潴留。

通过对氢化可的松的体内代谢过程的研究,年人们又发现了具有更好稳定性更好抗炎活性和更低钠潴留的地塞米松。

在地塞米松的基础上人们又通过像甾体母环上引入甲基、卤素等结构,陆续开发出了倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药物。[2]

3分泌来源编辑

注射示意图

糖皮质激素是由肾上腺皮质最中层束状带分泌的一种代谢调节激素。

体内糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节。由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)进入垂体前叶,促进促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌,ACTH则可以促进皮质醇的分泌。反过来糖皮质激素在血液中浓度的增加又可以抑制下丘脑和垂体前叶对CRH和ACTH的分泌从而减少糖皮质激素的分泌,ACTH含量的增加也会抑制下丘脑分泌CRH,这是一个负反馈的过程,保证了体内糖皮质激素含量的平衡。

内源性糖皮质激素的分泌有昼夜节律性,午夜时含量最低,清晨时含量最高。此外机体在应激状态下,内源性糖皮质激素的分泌量会激增到平时的10倍左右。

4生理特点编辑

作用示意图

糖皮质激素是由肾上腺皮质最中层束状带分泌的一种代谢调节激素。

体内糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节。由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)进入垂体前叶,促进肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌,ACTH则可以促进皮质醇的分泌。反过来糖皮质激素在血液中浓度的增加又可以抑制下丘脑和垂体前叶对CRH和ACTH的分泌从而减少糖皮质激素的分泌,ACTH含量的增加也会抑制下丘脑分泌CRH,这是一个负反馈的过程,保证了体内糖皮质激素含量的平衡。

内源性糖皮质激素的分泌有昼夜节律性,午夜时含量最低,清晨时含量最高。此外机体在应激状态下,内源性糖皮质激素的分泌量会激增到平时的10倍左右。

生理作用

1、糖代谢:促进糖原异生和糖原合成,抑制糖的有氧氧化和无氧酵解,而使血糖来路增加,去路减少,升高血糖。

2、蛋白质代谢:促进蛋白分解,抑制其合成,形成负氮平衡。GCS可提高蛋白分解酶的活性,促进多种组织(淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等)中蛋白质分解,并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。

3、促进脂肪分解,抑制其合成。可激活四肢皮下脂酶,使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。

4、水盐代谢:有弱的MCS样作用,保钠排钾。引起低血钙,也能增加肾小球滤过率和拮抗ADH的抗利尿作用。

5结构特征编辑

糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17α-OH和11β-OH

糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质,还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物,糖皮质激素类药物是白癜风病临床应用较多的一类药物。黑色素多元再生疗法不采用此类激素。

糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半的时间,其长短在多数情况下与血浆浓度无关,它反映药物在体内的排泄、生物转化及储存的速度。生物半衰期是指药物下降一半的时间。一般讲血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系。短效激素包括:氢化可的松、可的松。中效激素包括:强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。长效激素包括:地塞米松、倍他米松等药。

对糖代谢的作用主要是促进肝糖原异生,增长糖原贮存,同时又抑制外周组织对糖的利用,因此使血糖升高。其机制为:1、促进糖原异生;2、减慢葡萄糖分解,利用丙酮酸和乳酸等在肝和肾再合成葡萄糖,增加血糖的来源;3、减少集体组织对葡萄糖的利用

对蛋白质代谢主要是促进蛋白质分解。分泌过多时,常引起生长停滞,肌肉、皮肤、骨骼等组织中蛋白质减少。大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。

对脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解,产生脂肪向心性分布。短期应用糖皮质激素对脂质代谢无明显影响;大剂量长期应用可增高血浆胆固醇,激活四肢皮下的酯酶,促使皮下脂肪分解而重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部,形成向心肥胖。

对水和电解质代谢有较弱的保钠排钾作用,长期大量应用时,作用较明显,其能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用,减少肾小管对水的重吸收。

GCS在剂量和浓度不同时产生的作用不同;不仅有量的差别,而且有质的差别。小剂量或生理水平时,主要产生生理作用,大剂量或高浓度超生理水平时,则产生药理作用。

6药理作用编辑

大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用。

1、抗炎作用:GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期,GCS抑制毛细血管扩张,减轻渗出和水肿,又抑制白血细胞的浸润和吞噬,而减轻炎症症状。在炎症后期,抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意,糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低了机体的防御功能,必须同时应用足量有效的抗菌药物,以防炎症扩散和原有病情恶化。

抗炎作用机制:GCS扩散进入胞浆内,并与GR—Hsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核,与靶基因启动子序列的GRE结合,增加抗炎细胞因子基因转录,与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录,而产生抗炎作用。

1)诱导抗炎因子的合成。

⑴诱导脂皮素的合成,抑制PA2活性而减少PGs和LTs的生成。

⑵诱导ACE合成,促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。

⑶诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。

⑷诱导IL-10的合成,而抑制Mφ分泌IL-1,IL-2,IL-8,TNF等致因子。

2)抑制炎性因子的合成。

⑴抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及TNFα.GM-CSF的合成分泌。

⑵抑制MΦ中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。

⑶基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达。

3)诱导炎性细胞的凋亡。

4)收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。

5)抑制单核细胞、中性白细胞和MΦ向炎症部们的募集和吞噬功能。

2、免疫抑制作用:GCS抑制MΦ对抗原的吞噬和处理;促进淋巴细胞的破坏和解体,促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量;小剂量时主要抑制细胞免疫;大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。

3、抗休克作用:

1)抑制某些炎症因子的产生,减轻全身炎症反应及组织损伤

2)稳定溶酶体膜,减心肌抑制因子(MDF)的生成,加强心肌收缩力。

3)抗毒作用,GCS本身为应激激素,可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力,而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。

4)解热作用:GCS可直接抑制体温调节中枢,降低其对致热原的敏感性,又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放,而对严重感染,如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。

5)降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性,使微循环血流动力学恢复正常,改善休克。

4、其它作用

1)与造血系统:GCS刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多,能使中性白细胞数量增多,但却抑制其功能。使单核,嗜酸性和嗜碱性细胞减少。对肾上腺皮质功能亢进者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数。但对肾上腺皮质功能减退者。则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数。

2)CNS:GCS兴奋CNS。出现兴奋、激动、失眠、欣快等,可诱发精神病和癫痫。

3)消化系统:GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌,抑制黏液的分泌,可诱发或加重溃疡病。

4)骨骼:长期大量应用糖皮质激素类药物可引起骨质疏松。

5)影响激素水平,特别是生长激素水平

[体内过程]GCS口服注射均易吸收。药物BPCR达90%,药物在肝中代谢,主要为C4-5双键还原为单键和C3酮基还原为羟基。而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合经尿排泄。值得注意的是,可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙(氢化泼尼松)后方能生效。故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外,肝药酶诱导剂可加速GCS的代谢而减弱其作用。

5、抗毒作用

糖皮质激素能提高机体对细菌内毒素的耐受性,即有良好的退热作用,又有明显的缓解毒血症的作用。但不能中和内毒素,也不能破坏内毒素,对外毒素亦无作用。

与其他药物相互作用

⒈非甾体消炎镇痛药可加强糖皮质激素的致溃疡作用。

⒉可增强对乙酰氨基酚的肝毒性。

⒊氨鲁米特(aminoglutethimide)能抑制肾上腺皮质功能,加速地塞米松的代谢,使其半哀期缩短2倍。

⒋与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时,可加重低钾血症,应注意血钾和心脏功能变化.长期与碳酸酐酶抑制剂合用,易发生低血钙和骨质疏松。

⒌与蛋白质同化激素合用,可增加水肿的发生率,使痤疮加重。

⒍与制酸药合用,可减少强的松或地塞米松的吸收。

⒎与抗胆碱能药(如阿托品)长期合用,可致眼压增高。

⒏三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。

⒐与降糖药如胰岛素合用时,因可使糖尿病患者血糖升高,应适当调整降糖药剂量。

⒑甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加,故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮质激素合用时,应适当调整后者的剂量。

⒒与避孕药或雌激素制剂合用,可加强糖皮质激素的治疗作用和不良反应。

⒓与强心苷合用,可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。

⒔与排钾利尿药合用,可致严重低血钾,并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿作用。

⒕与麻黄碱合用,可增强糖皮质激素的代谢清除。

⒖与免疫抑制剂合用,可增加感染的危险性,并可能诱发淋巴瘤或其他淋巴细胞增生性疾病。 ̄

⒗糖皮质激素,尤其是强的松龙可增加异烟肼在肝脏代谢和排泄,降低异烟肼的血药浓度和疗效。

⒘糖皮质激素可促进美西律在体内代谢,降低血药浓度。

⒙与水杨酸盐合用,可减少血浆水杨酸盐的浓度。

⒚与生长激素合用,可抑制后者的促生长作用。

7临床应用编辑

1、替代疗法

用于急慢性肾上腺皮质功能不全,垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。

2、严重急性感染或炎症

1)严重急性感染,对细菌性严重急性感染在应用足量有效抗菌药物的同时。配伍GCS,利用其抗炎、抗毒作用,可缓解症状,帮助病人度过危险期。对病毒性感染,一般不用GCS,水痘和带状疱疹患者用后可加剧。但对重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙脑患者用后可缓解症状。

2)防止炎症后遗症、对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。用GCS后可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、除上述作用外,尚可产生消炎止痛作用。

3、呼吸疾病

支气管哮喘是由单纯气道平滑肌功能性过度痉挛深化为种气道慢性炎症性疾病的理论。此种炎症是由多种炎性细胞如肥细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞参与的。其主要的作用有:抑制花生四烯酸的代谢,减少白三烯和列腺素的合成;促使小血管收缩,增高其内皮的紧密度,减少血管渗漏;抑制炎症细胞的定向移动;活化并提高呼吸道平滑肌β受体的反应性;阻止细胞因子生成;抑制组胺酸脱羧酶,减少组胺的形成等。但不同激素使用疗效差异有显著性。通过以上对照结论表明甲强龙的显效率高于对照组,临床观察引起水钠潴留及下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)抑制等不良反应轻。地塞米松虽在临床广泛应用但起效慢,因在体内由肝脏转化为泼尼松后起效,且半衰期长对HPA抑制作用强而持久,对糖代谢的影响大。故两者比较甲强龙因起效快、半衰期适中、抗炎作用强、疗效显著值得推广使用

4、自身免疫性和过敏性疾病

1)自身免疫性疾病:GCS对风湿热,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮等多种自身免疫病均可缓解症状。对器官移植术后应用,可抑制排斥反应。

2)过敏性疾病:GCS对荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等过敏性疾病均可缓解症状。但不能根治。

5、治疗休克:

对感染中毒性休克效果最好。其次为过敏性休克,对心原性休克和低血容量性休克也有效。

6、血液系统疾病:

对急性淋巴细胞性白血病疗效较好。对再障、粒细胞减少、血小板减少症、过敏性紫癜等也能明显缓解,但需长期大剂量用药。

7、皮肤病:

对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎,可局部外用,但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。

8、恶性肿瘤:

恶性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列癌等均有效。

9、急性淋巴细胞白血病是常见的白血病之一

由糖皮质激素组成的方案是临床上常用的化疗方案,但是应用哪一种糖皮质激素最好尚存争议。有研究认为应用地塞米松的疗效好于强的松,因能透过血脑屏障可以防治中枢神经系统白血病防止白血病复发,其所治疗的患者持续缓解时间延长。

药物疗效

从科学的角度上讲,任何呼吸疾病药物都有针对性,不可能会针对所有病因。建议不要盲目求医用药、医院检查、再一个是病因及分型不明确。没有采取一个针对性的治疗,不仅达不到预期的治疗效果,反而促使病情加重恶化。

呼吸系统疾病是一种常见病、多发病,发病诱因由于主要是大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素。

治疗关键在于:与其他系统疾病一样,周密详细的病史和体格检查是诊断呼吸系疾病的基础,X线胸部检查对肺部病变具有特殊的的重要作用。由于呼吸系疾病常为全身性疾病的一种表现,还应结合常规化验及其他特殊检查结果,进行全面综合分析,力求作出病因、解剖、病理和功能的诊断。进而针对性制定最适合患者的疗法,从根源入手实施治疗。建议及时到国家正规呼吸内科接受科学系统化、规范化、多元化诊疗。[3]

8注意事项编辑

1、面红症状不要用冷敷。中医角度面红是一种郁热,过度的寒凉往往会使郁热冰伏不能透发,在治疗上就会使病程延长红脸更不容易消退,并经常反复。

2、注意忌口。皮肤炎症往往会因某些食物而加重,辛辣食品、海鲜、鱼、虾蟹牛羊肉甚至韭菜茴香均在忌口之内。

3、保持良好的心态和情绪稳定,防止因情绪导致郁热增多,透发困难。

4、做好防晒措施,防治冷热大幅度变化。

禁忌症

抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、水痘、活动性消化性溃疡、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重的精神病和癫痫、心或肾功能不全者。

用法和用量

1、大剂量突击疗法,用于急症。如严重感染和休克。

2、一般剂量长期疗法,用于自身免疫性、过敏性病。

3、小剂量替代疗法。

4、隔日疗法。

9不良反应编辑

1、长期大量应用引起的不良反应。

1)皮质功能亢进综合征。满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。为GCS使代谢紊乱所致。

2)诱发或加重感染。主要原因为激素降低机体对病原微生物的抵抗力。

3)诱发或加重溃疡病。

4)诱发高血压和动脉硬化。

5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。

6)诱发精神病和癫痫。

7)抑制儿童生长发育。

8)其他:负氮平衡,食欲增加,低血钙,高血糖倾向,消化性溃烂,欣快。

9)股骨头坏死(在非典治疗中,北京登记在案的有名患者,因在非典治疗中大量使用糖皮质激素而从此丧失劳动能力)。

2、停药反应

1)肾上腺皮质萎缩或功能不全。长期用药者减量过快或突然停药,可引起肾上腺皮质功能不全。

当久用GCS后,可致皮质萎缩。突然停药后,如遇到应激状态,可因体内缺乏GCS而引发肾上腺危象发生。

2)反跳现象与停药症状。

10疾病相关编辑

相关病因

一、适应症选择错误:皮质类固醇激素具有抑制免疫反应的抗过敏作用,外用后能减轻充血和水肿,使瘙痒的程度和某些皮肤损害的炎性反应暂时得以缓解和消退,人们往往被这一假象所蒙混,长期滥用,导致不良后果。有少数人还用这类药品代替护肤霜搽抹面部,长期在正常的面部使用;有的还把皮质类固醇激素的“抗炎”作用误解为抗生素的消炎抗菌作用而长期反复不当的滥用。

二、药物品种选择不当,皮质类固醇激素强效制剂,最容易引起皮肤萎缩等副作用,但由于使用者的随意性,这类药物被滥用了。

三、用药时间过长:即使小面积外擦皮质类固醇激素,若时间过长,同样可导致系统性副作用。

四、美容市场的混乱与美容化妆品滥用:有的美容院为了拉住消费者,将激素掺进嫩肤、美白的化妆品中蒙骗消费者,使不少渴求美容护肤的消费者,在长期应用他们的所谓“特效嫩肤、美白的化妆品”后产生依赖,而导致激素依赖性皮炎。

症状表现

一、同一部位外用高效皮质类固醇激素3周以上,皮肤出现红斑、丘疹、干燥脱屑、萎缩、萎缩纹、毛细血管扩张、紫癜、痤疮、色素沉着异常、酒渣鼻样皮炎、口周皮炎、光过敏、多毛、不易辩认的癣,鱼鳞病样变化等继发症状等。

二、应用上述激素药物后,原发病病情虽可得到迅速改善;一旦停药,1—2日内,用药部位皮肤发生显著红斑、丘疹、皲裂、脱屑、小脓疮、瘙痒和触痛等症状。当再用该药,上述症状和体征会很快减退,如再停用,皮炎症状又迅速再次发作,而且逐渐加重,对激素的依赖性较为明显,尤其以面部、外阴部多见。

三、局部有明显自觉瘙痒或灼热感。

治疗方法

西医西药对激素依赖性皮炎尚无理想疗法,主要是采取逐渐递减激素药物的用量,再配合抗菌消炎,抗过敏药物治疗,直到全部撤除激素药物。做好患者的思想工作,对激素的作用及副作用要有充分的认识,增强其战胜疾病的信心。并在正确选择治疗药物和逐渐减量直至撤除停用皮质激素的情况下,选用对抗以上副作用和不良反应的中医药治疗。

枇杷叶15g,炙桑皮15g,当归15g,白花蛇舌草30g,银花15g,紫草15g,黄连3g,黄芩10g,生地15g,赤芍15g,白芷5g,丹皮10g,炒白术15g,苦参10g,白鲜皮15g,每日1剂,水煎3次,一二煎混匀分早晚2次口服,三煎每晚睡前用纱布蘸药液冷湿敷患处15min。2周为一疗程,2个疗程后随访1个月,判定疗效。

 

⒈未破溃或红肿,小水疱轻度渗出者,用蒲公英,野菊花或生地榆,马齿苋适量煎汤待冷后湿敷,每次30分钟,每日3~4次,亦可外搽三黄洗剂。

⒉局部糜烂,化脓,坏死者,九一丹掺在青黛膏上敷贴,每日1次。

⒊选用炉甘石洗剂(炉甘石、氧化锌、甘油、氢氧化钙溶液)、三黄洗剂等,湿敷。

11剂量换算编辑

可的松25=氢化可的松20=强的松5=强的松龙5=甲强龙4=甲基泼尼松4=对氟米松2=氟泼尼松龙1.5=曲安西龙4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.5。

以上下载的内容,请大家根据自己对医学知识的了解去慢慢解读。激素的“过”往往是滥用和过度使用造成的。我们只要科学合理的使用,就能将激素的副作用控制在安全的范围内。









































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