CART治疗自身免疫系统疾病

当前治疗自免疾病的方案大多通过抑制免疫反应来实现，但这会使得病人免疫力低下，容易感染。因此，特异性靶向病源性自免细胞是治疗自免疾病的理想方式。近日，Ellebrecht等人在Science上发表文章称CAR-T细胞可被用来寻找并清除自反应性B细胞。

寻常型天疱疮（PV）是一种可危及生命的自身免疫疾病，其发病机制与体内的天疱疮抗体有关。天疱疮抗体与桥粒芯糖蛋白-3（Dsg3）结合后引起细胞间黏附功能丧失，从而使细胞分离、棘层松解和水疱形成。

研究人员发现利用CD20抗体清除B细胞可使病情在短期内得到缓解，但大部分患者病情复发，而且该疗法使得病人极易受到致命性感染。在这些复发的病人中，Dsg3反应性B细胞克隆重新出现，而该病的缓解被认为与此类B细胞完全消失有关。

基于这一发现，研究人员开始考虑CAR-T细胞能否被用来消除Dsg3反应性B细胞克隆。他们构造了新的嵌合抗原受体（CAR），其胞外区带有几种Dsg3的抗原表位，胞内信号区则采用临床证明有效的CAR-T细胞的胞内信号区。科研人员进一步利用得到的嵌合自身抗体受体（chimericautoantibodyreceptor，CAAR）制备得到了DSG3CAAR-T细胞。体外实验表明这些CARR-T细胞可以选择性杀死Dsg3反应性B细胞。

考虑到PV病人体内的多克隆循环抗Dsg3抗体可能会中和或激发Dsg3CARR-T细胞的细胞毒性，科研人员又在抗Dsg3抗体存在的情况下重复了该实验。结果发现高亲和性抗体可轻微地降低CARR-T细胞的细胞毒性，而低亲和性抗体则对其细胞毒性没有影响或者甚至可以提高其细胞毒性。由此，科研人员认为循环抗Dsg3抗体不会降低甚至可能会提高CARR-T细胞的活性。

科研人员还在PV模型鼠上研究了Dsg3CARR-T细胞的效果。结果表明，这一疗法可以降低自反应性抗体滴度、阻止自反应性抗体结合以及避免疾病症状的发生。

重要的是，进一步体内和体外实验表明Dsg3CARR-T细胞并不影响角化细胞，而角化细胞可表达对于细胞间黏附具有重要意义的桥粒芯粘着蛋白（desmocolins）和桥粒芯蛋白（desmogleins）。在接受了人皮肤异种移植的小鼠中，Dsg3CARR-T细胞没有表现出皮肤毒性或任何其它针对其它组织的脱靶毒性。此外，免疫细胞可能会与CAAR结合的抗Dsg3抗体结合，Dsg3CARR-T细胞对这类免疫细胞也不会产生拮抗作用。

总之，这些研究表明Dsg3CARR-T细胞可被开发用来靶向治疗自身抗体介导的自身免疫性疾病。

参考文献：

Science08Jul:Vol.,Issue,pp.-

NatRevDrugDiscov()15(9):.

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